鼻咽癌患者放療前后腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)改變與其神經(jīng)認(rèn)知功能的相關(guān)性-DTI-TBSS研究.pdf

1、第一部分鼻咽癌患者放療前后認(rèn)知功能與正常人對照研究
　　 目的:
　　 采用簡易精神狀態(tài)檢查（mini mental status examination，MMSE）量表對鼻咽癌患者接受放射治療前及放射治療后不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行整體認(rèn)知功能的動(dòng)態(tài)評價(jià)，探討放療對鼻咽癌患者神經(jīng)認(rèn)知功能的影響及變化趨勢。
　　 材料與方法:
　　 1.研究對象
　　 本研究共納入128例被試，其中鼻咽癌患者組100例，正常

2、對照組28例。100例鼻咽癌患者中，男72例，女28例，平均年齡43.73±9.88歲(19～65)歲，受教育程度10.27±3.24年(6～16)年。所有患者均由病理活檢證實(shí)，腫瘤分期為T1N0M0～T4N2M0期(UICC第七版)。放療后磁共振隨訪時(shí)間從放療完成后1周至12年不等，中位隨訪時(shí)間為7.5個(gè)月。根據(jù)國內(nèi)外研究，我們將患者組按放療前和放療完成后行DTI檢查的不同時(shí)間將其分為4組:第1組為放療前組(pre-RT)，25例;第

3、2組為放療后0-6個(gè)月組(post-RT0-6m)（放療后平均3.02個(gè)月），25例;第3組為放療后＞6-12個(gè)月組(post-RT＞6-12m)（放療后平均8.14個(gè)月），25例;第4組為放療后＞12個(gè)月組(post-RT＞12m)（放療后平均31.19個(gè)月），25例。鼻咽癌患者組的納入標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)均為病理證實(shí)后放療前或首次接受放射治療的患者;(2)鼻咽癌治療方案接近，均施行三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療（總劑量/分割劑量/分割次數(shù)，66～

4、74GY/1.8～2.0GY/30～35次）。所有患者在放療期間至放療后均聯(lián)合應(yīng)用多藥化療，主要化療藥物有5-氟尿嘧啶、順鉑和紫杉類等;(3)均為漢族，右利手;(4)無顱內(nèi)侵犯及腦內(nèi)轉(zhuǎn)移;(5)顱內(nèi)無腦血管病變及腦腫瘤病變;(6)無頭顱外傷史及顱內(nèi)手術(shù)史;(7)無高血壓、心臟病、糖尿病、高血脂、代謝性疾病及精神疾病;(8)常規(guī)MR平掃及增強(qiáng)掃描顱內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯異常信號改變。
　　 正常對照組28例（年齡、性別、受教育程度、利手與鼻

5、咽癌患者組相匹配的健康人），男20例，女8例，平均年齡43.57±11.75歲(24～62)歲，受教育程度10.29±3.63年(6～16)年。所有納入的研究對象均在試驗(yàn)前被詳細(xì)告知試驗(yàn)?zāi)康?、方法和注意事?xiàng)，并簽署知情同意書正式同意參加試驗(yàn)。
　　 2.神經(jīng)心理學(xué)測試
　　 采用簡易精神狀態(tài)檢查(mini mental status examination，MMSE)量表對所有128例被試的整體認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)。

6、　　 3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　 利用SPSS13.0軟件，采用單因素方差分析(one-way ANOVA)評價(jià)鼻咽癌患者放療前、放療后不同時(shí)間組及對照組之間年齡、受教育程度的差異，采用卡方檢驗(yàn)評價(jià)上述各組之間性別構(gòu)成的差異。采用多個(gè)獨(dú)立樣本比較的Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)比較各組間MMSE評分的差異，組間有差異者進(jìn)一步多重比較，采用Bonferroni法調(diào)整P值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。<

7、br>　　 結(jié)果:
　　 1.鼻咽癌患者放療前組、放療后不同時(shí)間組以及正常對照組之間年齡(F=0.908，P=0.462)、性別(x2=1.191，P=0.880)及受教育程度(F=0.253，P=0.907)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);所有被試均為右利手，分組均衡性尚好。
　　 2.鼻咽癌患者放療前組、放療后不同時(shí)間組及正常對照組之間MMSE評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.429，P=0.246)。
　

8、　 結(jié)論:
　　 1、鼻咽癌患者局部三維適形調(diào)強(qiáng)放療后的MMSE評分與放療前及正常對照組相比，隨著時(shí)間的推移，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有顯著性降低。
　　 2、鼻咽癌三維適形調(diào)強(qiáng)放療后患者的認(rèn)知功能具有動(dòng)態(tài)變化的趨勢，放療后6個(gè)月內(nèi)MMSE評分出現(xiàn)一過性的輕度降低，之后逐漸升高，1年后恢復(fù)至放療前水平。
　　 3、采用局部三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療的現(xiàn)代技術(shù)，常規(guī)分割劑量(≤2Gy)，常用的總劑量(66～74Gy)，分割次數(shù)為3

9、0～35次，治療鼻咽癌是安全的，對常規(guī)頭顱MRI陰性患者的整體認(rèn)知功能無顯著影響。
　　 第二部分鼻咽癌患者放療前后腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變:DTI-TBSS研究
　　 目的:
　　 1、利用磁共振擴(kuò)散張量成像技術(shù)(DTI)和基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)(tractbased spatial statistic，TBSS)的后處理技術(shù)，與放療前基線水平及正常對照組比較，評價(jià)鼻咽癌患者放療后不同時(shí)期腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)改變情

10、況。
　　 2、探討鼻咽癌患者放療前后不同時(shí)期腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變與其整體認(rèn)知功能評分之間的關(guān)系。
　　 材料與方法:
　　 1.研究對象
　　 107例被試被納入本研究:鼻咽癌患者組81例，平均年齡為44.26±9.91歲（19～65歲），男60例，女21例，受教育程度10.27±3.30年(6～16年)。所有患者均由病理活檢證實(shí)，腫瘤分期為T1N0M0～T4N2M0期（UICC第七版）。放療后磁共振隨訪

11、時(shí)間從放療完成后1周至4年7個(gè)月不等，中位隨訪時(shí)間為7.5個(gè)月。根據(jù)國內(nèi)外研究，我們將患者組按放療前和放療完成后行DTI檢查的不同時(shí)間將其分為4組:第1組為放療前組(pre-RT)，23例;第2組為放療后0-6個(gè)月組(post-RT0-6m)（放療后平均3.14個(gè)月），21例;第3組為放療后＞6-12個(gè)月組(post-RT＞6-12m)（放療后平均8.13個(gè)月），20例;第4組為放療后＞12個(gè)月組(post-RT＞12m)（放療后平均2

12、3.89個(gè)月），17例。鼻咽癌患者組的納入標(biāo)準(zhǔn)同第一部分。
　　 正常對照組26例（年齡、性別、受教育程度、利手與鼻咽癌患者組相匹配的健康人），平均年齡為43.73±11.67歲（24～62歲），男18例，女8例，受教育程度10.23±3.49年（6～16年）。所有納入的研究對象均在試驗(yàn)前被詳細(xì)告知試驗(yàn)?zāi)康?、方法和注意事?xiàng)，并簽署知情同意書正式同意參加試驗(yàn)。
　　 2.神經(jīng)心理學(xué)測試
　　 采用簡易精神狀態(tài)檢查(

13、mini mental status examination，MMSE)量表對所有被試的整體認(rèn)知功能進(jìn)行評價(jià)（同第一部分）。
　　 3.掃描設(shè)備與序列
　　 所有被試均采用美國GE SIGNA EXCITE3.0T磁共振成像儀掃描進(jìn)行靜息態(tài)下腦功能數(shù)據(jù)采集，使用標(biāo)準(zhǔn)八通道頭顱線圈接收核磁共振信號。DTI數(shù)據(jù)采集之前均進(jìn)行常規(guī)的全腦軸位T1WI、T2WI及FLAIR序列掃描，以排除腦部疾患。DTI數(shù)據(jù)采集采用單次激發(fā)平面回

14、波(single-shot echo-planar imaging,SS-EPI)序列以及并行采集技術(shù)(array spatial sensitivity encoding technique，ASSET)，平行于大腦前后聯(lián)合連線平面，得到覆蓋全腦的軸位擴(kuò)散加權(quán)圖像。具體參數(shù)如下:擴(kuò)散敏感梯度方向?yàn)?5個(gè)，擴(kuò)散敏感系數(shù)b值為1000 s/mm2和0 s/mm2，重復(fù)時(shí)間(TR)=12000ms，回波時(shí)間(TE)=75.5ms，視野(FO

15、V)=24cm×24cm，矩陣(matrix size)=128×128，層厚(thickness)=3.0mm，層間距(slice gap)=0mm，激勵(lì)次數(shù)(NEX)=1，翻轉(zhuǎn)角(flip angle)=90°。
　　 4.圖像后處理
　　 DTI數(shù)據(jù)分析采用FSL(FMRIB Software Library，www.fmrib.ox.ac.uk/fsl，version4.1.9)提供的工具包。具體步驟包括:(1)

16、使用FSL軟件FDT套件中的eddy correct函式對原始DTI數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動(dòng)和渦流校正。(2)利用FSL軟件中BET套件以每個(gè)被試者的B0圖像作為依據(jù)，產(chǎn)生各自的腦mask。(3)通過FDT套件中的dtifit函式，進(jìn)行擴(kuò)散張量的計(jì)算。輸出的結(jié)果包括:部分各向異性(fractional anisotropy, FA)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity, MD)、三個(gè)本征值(λ1、λ2、λ3)及相對應(yīng)的三個(gè)特征向量(V1、

17、V2、V3)等，再通過FSL函式計(jì)算出λ‖(λ‖=λ1)和λ⊥[λ⊥=（λ2+λ3）/2]。然后按照TBSS流程進(jìn)行分析:tbss_1_preproc，tbss_2_reg，tbss_3_postreg，tbss_4_prestats。接著利用FSL軟件中的randomise函式分別對鼻咽癌患者放療前、放療后不同時(shí)間組及正常對照組的FA值、MD值、λ‖值和λ⊥值進(jìn)行基于纖維束示蹤的全腦顯著性差異統(tǒng)計(jì)分析，參考TFCE(threshold

18、-free cluster enhancement)的演算法，在統(tǒng)計(jì)方法上通過permutation的方法，從而有效地控制并校正在多重比較時(shí)尋找被試者間FA圖數(shù)值差異時(shí)可能發(fā)生的FWE(family-wise error)概率。
　　 5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　 FA值、MD值、λ‖及λ⊥值圖組間基于體素的比較，采用randomize工具進(jìn)行的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)閾值分析的統(tǒng)計(jì)方法，置換測試次數(shù)為5000，多重比較校正采用以簇為基礎(chǔ)的校

19、正方法，P＜0.05且簇＞50個(gè)體素（體素大小:1×1×1mm3）認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用偏相關(guān)分析方法（以年齡和受教育程度為協(xié)變量），評價(jià)鼻咽癌患者放療前、放療后TBSS的相關(guān)指標(biāo)（包括組間差異區(qū)域的平均FA值、MD值、λ‖值及λ⊥值）與其MMSE評分之間的相關(guān)關(guān)系。P＜0.05認(rèn)為相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 TBSS結(jié)果:
　　 1.平均FA值
　　 右側(cè)額葉、頂葉及枕葉白質(zhì)的FA值在放療

20、后0-6月組(G2)較放療前(G1)明顯下降(P＜0.05，多重比較校正)，之后逐漸恢復(fù)，其中右側(cè)額葉及右側(cè)頂葉白質(zhì)的FA值在放療后一年以上組(G4)仍未恢復(fù)至放療前水平，明顯低于放療前水平;右側(cè)枕葉白質(zhì)的FA值在放療后一年以上組(G4)恢復(fù)至接近放療前水平，未見明顯差別。右側(cè)小腦及左側(cè)頂葉白質(zhì)的FA值在放療后0-6月組(G2)較放療前(G1)明顯升高(P＜0.05，多重比較校正)，之后逐漸減低，其中右側(cè)小腦的FA值在放療后一年以上組(

21、G4)仍未恢復(fù)至放療前水平，明顯高于放療前水平;左側(cè)頂葉白質(zhì)的FA值在放療后一年以上組(G4)接近放療前水平，未見明顯差別。
　　 2.平均λ‖值
　　 雙側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉及雙側(cè)頂葉白質(zhì)多個(gè)腦區(qū)的λ‖值在放療后六個(gè)月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯升高（P＜0.05，多重比較校正），之后逐漸下降，其中雙側(cè)顳葉、左側(cè)枕葉、部分雙側(cè)頂葉白質(zhì)的λ‖值在放療后一年以上組(G4)仍明顯高于放療前水平;右側(cè)枕葉及余雙側(cè)頂葉白質(zhì)的λ‖值

22、在放療后一年以上組(G4)接近放療前水平，未見明顯差別。
　　 3.平均λ⊥值
　　 右側(cè)枕葉、左側(cè)額-頂交界區(qū)、左側(cè)頂葉白質(zhì)多個(gè)腦區(qū)的λ⊥值在放療后六個(gè)月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯升高（P＜0.05，多重比較校正），之后逐漸下降，其中左側(cè)頂葉白質(zhì)的λ⊥值在放療后一年以上組(G4)仍明顯高于放療前水平;右側(cè)枕葉及左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的λ⊥值在放療后一年以上組(G4)接近放療前水平，未見明顯差別。右側(cè)小腦及左側(cè)半卵圓中

23、心的λ⊥值在放療后六個(gè)月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯減低（P＜0.05，多重比較校正），之后逐漸升高，在放療后一年以上組(G4)仍未恢復(fù)至放療前水平，較放療前仍明顯減低。
　　 4.平均MD值
　　 雙側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉、左側(cè)頂葉、右側(cè)枕-顳交界區(qū)、左側(cè)半卵圓中心、左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)多個(gè)腦區(qū)的MD值在放療后六個(gè)月內(nèi)(G2)較放療前(G1)明顯升高（P＜0.05，多重比較校正），之后逐漸下降，大部分腦區(qū)的MD值在放療后一

24、年以上組(G4)恢復(fù)至接近放療前水平，未見明顯差別;而右側(cè)枕葉白質(zhì)的MD值在放療后一年以上組(G4)仍明顯高于放療前水平。
　　 相關(guān)性分析結(jié)果:
　　 鼻咽癌患者放療后0-6個(gè)月(G2)與放療前(G1)組間比較有顯著性差異腦區(qū)的DTI各指標(biāo)與MMSE評分的相關(guān)性分析結(jié)果如下:右側(cè)枕葉白質(zhì)(r=0.483，P=0.027)、左側(cè)頂葉白質(zhì)(r=0.445，P=0.034)的FA值與其MMSE評分呈正相關(guān);右側(cè)頂葉白質(zhì)的λ‖

25、值與其MMSE評分呈正相關(guān)(r=0.498，P=0.025);左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的λ⊥值與其MMSE評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.482，P=0.027);左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的MD值與其MMSE評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.487，P=0.025)，左側(cè)頂葉白質(zhì)的MD值與其MMSE評分呈正相關(guān)(r=0.514，P=0.035)。其余組間差異腦區(qū)的FA值、λ‖值、λ⊥值和MD值與MMSE評分之間的相關(guān)性無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論:

26、r>　　 1.作為目前唯一能在活體上對水分子運(yùn)動(dòng)進(jìn)行測量與成像的無創(chuàng)性方法，DTI能夠在常規(guī)頭顱MRI發(fā)現(xiàn)異常之前，靈敏、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測鼻咽癌放療后腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的損傷。
　　 2.放射治療對鼻咽癌患者可產(chǎn)生較廣泛的、累及多個(gè)腦區(qū)的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的損傷，而不僅僅局限于顳葉;并且腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常是復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的、暫時(shí)性的改變，在放療后6個(gè)月內(nèi)損傷最嚴(yán)重，隨后腦組織損傷會(huì)逐漸修復(fù)，一年之后較放療前有不同程度的恢復(fù)。
　　

27、3.鼻咽癌患者放療后6個(gè)月內(nèi)多個(gè)腦區(qū)的FA值降低、λ⊥值和MD值升高以及λ‖值升高，提示這些區(qū)域的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的損傷主要以腦水腫、脫髓鞘改變?yōu)橹鳎赡馨橛休p度的軸索退變。
　　 4.鼻咽癌患者組間差異腦區(qū)中，右側(cè)枕葉白質(zhì)、左側(cè)頂葉白質(zhì)的FA值與其MMSE評分呈正相關(guān);右側(cè)頂葉白質(zhì)的λ‖值與其MMSE評分呈正相關(guān);左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的λ⊥值與其MMSE評分呈負(fù)相關(guān);左側(cè)額-頂交界區(qū)白質(zhì)的MD值與其MMSE評分呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)頂葉