胱硫醚β-合成酶在應(yīng)激致高同型半胱氨酸血癥發(fā)生中的作用及其調(diào)控機(jī)制.pdf

1、心血管系統(tǒng)是應(yīng)激作用的重要靶器官.有關(guān)應(yīng)激性心血管損傷機(jī)制的前期工作確認(rèn),應(yīng)激機(jī)體血漿同型半胱氨酸(HCY)異常增高.為闡明應(yīng)激致血漿HCY異常升高的機(jī)制及其分子基礎(chǔ),該研究以HCY轉(zhuǎn)硫代謝催化酶——胱硫醚β-合成酶(CBS)為切入點(diǎn),探索其在應(yīng)激所致高同型半胱氨酸血癥發(fā)生中的作用及其調(diào)控機(jī)制.研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)硫途徑是應(yīng)激誘發(fā)高同型半胱氨酸血癥的重要調(diào)控途徑;肝臟是應(yīng)激影響HCY轉(zhuǎn)硫代謝的主要部位;應(yīng)激通過對(duì)肝臟HCY轉(zhuǎn)硫代謝酶CBS基因轉(zhuǎn)

2、錄水平的負(fù)性調(diào)控使CBS活性降低,誘導(dǎo)機(jī)體高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)激可致機(jī)體肝細(xì)胞核內(nèi)cbs轉(zhuǎn)錄負(fù)性調(diào)節(jié)因子Sp3的表達(dá)水平提高,后者通過競(jìng)爭(zhēng)抑制,減弱對(duì)cbs基因具有正調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子Sp1的活性,抑制cbs基因的轉(zhuǎn)錄,Sp1與Sp3的表達(dá)比率是應(yīng)激機(jī)體cbs基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵環(huán)節(jié).應(yīng)激時(shí)大量分泌的糖皮質(zhì)激素及其受體復(fù)合物通過GRE增強(qiáng)Sp3的活性,使Sp1活性降低,導(dǎo)致肝細(xì)胞cbs mRNA水平降低,構(gòu)成應(yīng)激致

3、CBS轉(zhuǎn)錄抑制的直接調(diào)節(jié)機(jī)制;應(yīng)激機(jī)體過量分泌的兒茶酚胺類激素通過對(duì)β-腎上腺素能受體的激活引起血清IL-6水平的提高,后者經(jīng)NF-κ B介導(dǎo)的Sp3活化機(jī)制抑制cbs轉(zhuǎn)錄過程,使HCY轉(zhuǎn)硫代謝紊亂.因此,應(yīng)激通過糖皮質(zhì)激素及兒茶酚胺類激素對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞因子IL-6的調(diào)節(jié)導(dǎo)致HCY轉(zhuǎn)硫代謝障礙是應(yīng)激致高同型半胱氨酸血癥發(fā)生的重要調(diào)控機(jī)制.CBS催化活性的降低是應(yīng)激性心血管疾病的重要生物學(xué)基礎(chǔ).該研究發(fā)現(xiàn)為認(rèn)識(shí)應(yīng)激致心血管疾病的分子機(jī)制、