單發(fā)肝癌手術(shù)切除患者預(yù)后危險(xiǎn)因素分析及其評(píng)分體系的建立.pdf

1、研究背景和目的：
　　 肝細(xì)胞癌，以下簡(jiǎn)稱肝癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。具有起病隱匿、侵襲性生長(zhǎng)迅速、治療后易復(fù)發(fā)、病死率高的特點(diǎn)。近年來(lái)有數(shù)據(jù)表明，我國(guó)肝癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，肝癌死亡率已占我國(guó)惡性腫瘤死因的第二位。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于肝癌的治療主要包括手術(shù)切除，肝移植，射頻消融，肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)以及藥物治療等等。但手術(shù)切除仍是治療肝癌的首選方式。

2、　　 單發(fā)肝癌是臨床中多見(jiàn)的一種類型，部分肝切除術(shù)是治療此類患者安全、有效的措施。大多數(shù)患者手術(shù)后能獲得較好的長(zhǎng)期生存，有報(bào)道其5年生存率可以達(dá)到37-79％[1,2]。但是部分單發(fā)HCC患者手術(shù)切除后預(yù)后仍不理想，在手術(shù)后幾個(gè)月內(nèi)便可出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，以至于最終死亡。
　　 針對(duì)單發(fā)性肝癌的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小，腫瘤包膜，腫瘤分化分級(jí)，鏡下血管侵犯(Microscopic vascular invasion，MVI)，肝硬化等很多

3、因素都能影響HCC患者手術(shù)后的預(yù)后。就腫瘤大小而言，研究者認(rèn)為在不同大小腫瘤的手術(shù)適應(yīng)證上存在爭(zhēng)議。Andreou A等發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＞5cm是影響肝癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示腫瘤大小是重要的預(yù)后相關(guān)因素[3]。但楊連粵等指出單發(fā)孤立性肝癌在直徑＞5cm時(shí)其預(yù)后較好，此種類型肝癌手術(shù)治療后其生存與小肝癌相似[4]。Yong Beom Cho等研究也發(fā)現(xiàn)單發(fā)腫瘤＞5cm的肝癌手術(shù)切除后預(yù)后較好，其5年生存率達(dá)到了52.9％[5]。如

4、何根據(jù)患者個(gè)體化的情況決定單發(fā)性肝癌的手術(shù)適應(yīng)證目前尚未明確。
　　 此外關(guān)于腫瘤包膜、腫瘤的分化程度以及腫瘤鏡下血管侵犯對(duì)患者生存的影響，不同的研究也存在一定分歧。Edward等研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤包膜是肝癌術(shù)后有利的預(yù)后因素，認(rèn)為此類包膜完整腫瘤多分化良好，鏡下血管浸潤(rùn)少，伴隨MVI的發(fā)生率低，手術(shù)容易達(dá)到完整切除[6]。但I(xiàn)guchi T等研究發(fā)現(xiàn)腫瘤包膜完整與患者更差預(yù)后相關(guān)[7]，認(rèn)為包膜形成可伴隨著更高的MVI。對(duì)于腫瘤分

5、化分級(jí)的研究，Yamashita Y-i等報(bào)道肝癌高分化的患者手術(shù)后的預(yù)后明顯比低分化的患者好[8]。Kui-Hin Liau等指出在大肝癌中腫瘤分化狀態(tài)不影響其手術(shù)后的預(yù)后[9]。Lauwers等發(fā)現(xiàn)MVI與肝癌手術(shù)后生存呈負(fù)相關(guān)[10]。而Junichi Shindoh等指出在小肝癌中，MVI不能預(yù)測(cè)其手術(shù)切除后的長(zhǎng)期生存[11]。因此在單發(fā)性肝癌的研究中，需對(duì)上述涉及的重要生存影響因素進(jìn)行更深入的研究。
　　 此外肝臟局部

6、微環(huán)境對(duì)肝癌患者生存的影響倍受關(guān)注。自從Vauthey等最早發(fā)現(xiàn)肝硬化是影響肝癌患者長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素后[12]，諸多研究證實(shí)肝硬化這一因素在預(yù)測(cè)患者生存中的作用。也有研究利用肝硬化相關(guān)臨床表現(xiàn)，如食道靜脈曲張，血小板降低等進(jìn)行肝癌手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及預(yù)后判斷[13][14]。1996年BCLC小組提出臨床顯著門(mén)靜脈高壓的概念(clinicalsignificantlyportalhypertension，CSPH)，將食管靜脈曲張或脾臟腫大

7、伴低血小板血癥，等同于HPVG≥10mmHg，并將其視為肝切除術(shù)禁忌癥[15]。Gi H.Choi等同樣發(fā)現(xiàn)CSPH是影響肝癌患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。但也有不同的意見(jiàn)，Capussotti和Cucchetti等研究則發(fā)現(xiàn)有CSPH和無(wú)CSPH患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后結(jié)果無(wú)明顯差異[17，18]。肝硬化對(duì)肝癌生存的影響需要進(jìn)一步研究。
　　 近來(lái)也有研究表明術(shù)前升高的中性粒/淋巴細(xì)胞比(neutrophil-lymphoc

8、yteratio,NLR)是肝癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Byong Sun Oh等研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR＞2.3的肝癌患者與術(shù)后低的生存率密切相關(guān)，其作為預(yù)后的指標(biāo)，能很好的反映患者的生存[19]。Karim J.Halazun等研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR＞5的肝癌患者有更差的生存及更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[20]。這一反映患者全身炎癥狀態(tài)的因素通過(guò)何種機(jī)制影響肝癌患者的生存，其是否會(huì)影響到單發(fā)性肝癌的預(yù)后值得研究。
　　 為此本研究回顧性分析了手術(shù)切除的單

9、發(fā)肝癌患者預(yù)后情況，目的是探索單發(fā)肝癌手術(shù)切除患者中影響其術(shù)后預(yù)后的因素，建立相關(guān)的預(yù)后評(píng)分體系，以此預(yù)測(cè)這部分人群行手術(shù)切除后的生存及復(fù)發(fā)狀況，并提出單發(fā)肝癌最佳的手術(shù)適應(yīng)癥。同時(shí)對(duì)術(shù)后高危傾向人群制定合理的預(yù)防和治療辦法，提高患者的長(zhǎng)期生存率。
　　 方法：
　　 本研究回顧性收集1996年2月至2007年12月在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽醫(yī)院接受根治性手術(shù)切除的1208例單發(fā)HCC患者，收集其臨床病理資料。相關(guān)資料包

10、括性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤包膜、鏡下血管侵犯，AFP水平、腫瘤分化程度、肝功能狀況及臨床分期等數(shù)據(jù)。所有單發(fā)HCC病人滿足如下標(biāo)準(zhǔn):(一)術(shù)前影像學(xué)檢查顯示腫瘤為單發(fā)性腫瘤，(二)無(wú)肉眼血管侵犯，(三)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根治性切除定義為手術(shù)切除所有可以探查到的腫瘤病灶，并且手術(shù)后病理提示切緣陰性的情況，術(shù)后3月隨訪無(wú)復(fù)發(fā)。
　　 單因素生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法，比較組間的生存曲線采用log-rank法;多因素分析采用C

11、ox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型。單因素分析以P＜0.05納入多因素分析。以多因素分析顯示影響生存的術(shù)前危險(xiǎn)因素為基礎(chǔ)，通過(guò)直接計(jì)分法建立患者預(yù)后評(píng)分模型。
　　 結(jié)果：
　　 截止隨訪到2011年3月，在1208例患者中，共有778例患者肝內(nèi)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，543例死亡，均死于腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。患者中位生存時(shí)間為75個(gè)月。患者1年、3年、5年的生存及無(wú)瘤生存率分別為88.0％、71.7％和58.5％以及65.0％、45.7％和37.

12、7％。Cox多因素分析顯示影響生存的因素包括CSPH，腫瘤＞5cm，NLR＞2.8，腫瘤包膜不完整，術(shù)中輸血。而影響復(fù)發(fā)的因素包括腫瘤＞5cm，谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartateaminotransferase，AST)≥74u/L，鏡下血管侵犯(microvascular invasion，MVI)，肝硬化，乙肝感染，TNMⅡ期，腫瘤包膜不完整，術(shù)中輸血。通過(guò)直接計(jì)分法，我們將腫瘤大小，CSPH，腫瘤包膜，NLR四個(gè)術(shù)前可檢測(cè)的變量納入評(píng)

13、分。根據(jù)積分不同，對(duì)患者生存進(jìn)行預(yù)測(cè)。當(dāng)患者術(shù)前累積的分?jǐn)?shù)為4分時(shí)，術(shù)后能獲得很好的預(yù)后，5年生存率為81％;當(dāng)患者術(shù)前累積的分?jǐn)?shù)為5-6分時(shí)，術(shù)后能獲得較好的預(yù)后，5年生存率為66％;當(dāng)患者術(shù)前累積的分?jǐn)?shù)為7-9分時(shí)，術(shù)后預(yù)后較差，5年生存率為44％。
　　 結(jié)論：
　　 1、對(duì)于行手術(shù)切除的單發(fā)肝癌而言，腫瘤＞5cm，腫瘤包膜不完整，NLR＞2.8，CSPH及輸血是影響其手術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素
　　 2、對(duì)

14、于行手術(shù)切除的單發(fā)肝癌而言，腫瘤＞5cm，AST≥74u/L，MVI，肝硬化，乙肝感染，TNMⅡ期，腫瘤包膜不完整，術(shù)中輸血是影響病人術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素
　　 3、根據(jù)發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將腫瘤大小，腫瘤包膜，NLR，CSPH納入術(shù)前評(píng)估。按照術(shù)前預(yù)測(cè)評(píng)分模型，當(dāng)患者手術(shù)前累積分?jǐn)?shù)＜7分時(shí)，患者能獲得較好的長(zhǎng)期生存，是最佳的手術(shù)適應(yīng)癥。對(duì)于術(shù)前累積分?jǐn)?shù)7-9分時(shí)，患者手術(shù)后預(yù)后較差。對(duì)存在預(yù)后不良的患者，加強(qiáng)隨診，以便及時(shí)發(fā)