地西他濱聯(lián)合化療逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞系多藥耐藥機(jī)制研究.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)‘學(xué)位論文使用授權(quán)及知識產(chǎn)權(quán)歸屬承諾本學(xué)位論文在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，由本人獨(dú)立完成。本學(xué)位論文研究所獲發(fā)熱研究成果，其知識產(chǎn)權(quán)歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。河北醫(yī)科大學(xué)有權(quán)對本學(xué)位論文進(jìn)行交流、公開和使用。凡發(fā)表與學(xué)位論文主要內(nèi)容相關(guān)的論文，第一署名單位為河北醫(yī)科大學(xué)，試驗(yàn)材料、原始數(shù)據(jù)、申報的專利等知識產(chǎn)權(quán)歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。否則，承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任研究生簽名：徘捉葡導(dǎo)師簽章：少，弓年≥月習(xí)日∥≯：一囂八∥蠢。j≯＼＼二簸學(xué)院簽章奄一ri

2、ii?！觯簀jjjt，i、i。，j。，i。。、√，’，‘n，’”。艫，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本論文是在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注等內(nèi)容，文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫的研究成果，指導(dǎo)教師對此進(jìn)行了審定。本論文由本人獨(dú)立撰寫，文責(zé)自負(fù)。研究生簽名：確姝面導(dǎo)師簽章：加彥年弓月≯]Et中文摘要地西他濱聯(lián)合化療逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞系多藥耐藥機(jī)制研究摘要目的：白血病是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，是由于細(xì)胞內(nèi)脫氧

3、核糖核酸的變異形成的骨髓中造血組織的不正常工作造成的，目前的治療手段主要是進(jìn)行造血干細(xì)胞移植和化療。造血干細(xì)胞移植是目前唯一可能治愈白血病的方法，但其受限條件頗多，多數(shù)患者無法進(jìn)行造血干細(xì)胞的移植，需進(jìn)行化療治療，但化療容易出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)。多藥耐藥(MDR)是化療藥物治療腫瘤的主要障礙之一。人類多藥耐藥基因的產(chǎn)物膜蛋白P170糖蛋白過度表達(dá)，P170在細(xì)胞膜上形成通道借助ATP水解形成的能量，將進(jìn)入胞內(nèi)的藥物泵出胞外，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降

4、低，產(chǎn)生多藥耐藥。DNA甲基化所產(chǎn)生的抑癌基因失活是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展重要機(jī)制之一。現(xiàn)有多項(xiàng)研究表明甲基化修飾可以用藥物逆轉(zhuǎn)。地西他濱f5一aza一2deoxycytidine，DCA)是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，通過抑制腫瘤細(xì)胞甲基化水平而發(fā)揮抗腫瘤活性，并且表現(xiàn)有劑量相關(guān)機(jī)制，高濃度有細(xì)胞毒性作用，低濃度時有去甲基化的作用。地西他濱最初被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于高危組MDS的治療，目前國內(nèi)外已經(jīng)有研究報道，應(yīng)用地西他濱和聯(lián)合化療治療

5、難治性髓系白血病，取得較好的臨床效果，其中的機(jī)制值得進(jìn)一步研究。本實(shí)驗(yàn)以白血病多藥耐藥細(xì)胞系為研究對象，觀察地西他濱對多藥耐藥基因(MDR1)的影響，比較地西他濱(DCA)聯(lián)合阿霉素(ADR)或地西他濱序貫阿霉素(ADR)方案治療對于白血病K562細(xì)胞株多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)作用，并探討其療效有無差別，以期了解地西他濱在白血病多藥耐藥機(jī)制中的作用，為探索更合理的聯(lián)合化療方案治療白血病打下實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法：1首先選取K562耐藥鹽酸阿霉素細(xì)胞株(k