海洋硫酸多糖916對普伐他汀在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)影響.pdf

1、普伐他汀是膽固醇合成過程中限速酶HMG-CoA還原酶的抑制劑，臨床用于治療高脂血癥，并用于降低心腦血管疾病、腎病綜合征、糖尿病性高脂血癥的發(fā)生率。硫酸多糖藥物916具有良好的抗動脈粥樣硬化活性，目前，已經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為I類新藥進(jìn)入臨床研究。為了治療混合型高血脂癥，臨床常將他汀類藥物與其它類的降血脂藥和抗動脈粥樣硬化藥物聯(lián)合使用。本實(shí)驗(yàn)以大鼠為對象研究916與普伐他汀合用時(shí)對普伐他汀藥代動力學(xué)的影響，為臨床安全用藥提供依據(jù)和參

2、考。 1.建立了高效液相色譜分析體內(nèi)普伐他汀含量的方法。生物樣品預(yù)處理采用乙腈沉淀蛋白與固相萃取聯(lián)合的方法；流動相為乙腈和磷酸二氫鈉緩沖鹽(pH 3.0)，色譜柱為C-18反相柱；考察了方法的精密度、重現(xiàn)性和回收率，實(shí)驗(yàn)證明該方法靈敏度高，精密度和重現(xiàn)性較好，可用于血漿、肝臟、肌肉中普伐他汀的含量測定。 2.采用口服灌胃給藥，研究了合用藥物916后對普伐他汀在雄性和雌性大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)合用916后，在雄、雌

3、性大鼠體內(nèi)普伐他汀的達(dá)峰血藥濃度CMax顯著性降低(P<0.05)，但AUC0→∞無顯著性變化(P>0.05)。同時(shí)雄性大鼠體內(nèi)普伐他汀t1/2顯著增加，ke顯著降低(P<0.05)，雌性大鼠體內(nèi)t1/2和ke雖有所降低但無顯著性差異(P>0.05)。 3.采用大鼠在體小腸回流試驗(yàn)法，研究了合用藥物916后對普伐他汀吸收情況的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普伐他汀與藥物916合用后Ka'值減小(P<0.05)，普伐他汀的吸收百分率無顯著性差異

4、(P>0.05)。推測藥物916影響了普伐他汀在小腸部位的吸收速度，使普伐他汀的吸收延遲，但對總吸收百分率無顯著影響。 4.研究了單劑量灌胃及合用藥物916后對普伐他汀在肝臟和肌肉中的分布的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)合用916后0.4h肝臟中普伐他汀含量較單用時(shí)顯著降低(P<0.05)，1.5h肝臟中普伐他汀含量無顯著性變化(P>0.05)，4h時(shí)肝臟中普伐他汀濃度顯著性升高(P<0.05)。肌肉中普伐他汀含量在不同時(shí)間點(diǎn)雖有所降低但無顯著