Kidins220在胚胎干細(xì)胞中的功能及人胚胎干細(xì)胞來源間質(zhì)祖細(xì)胞療小鼠急性腎損傷研究.pdf

1、胚胎干細(xì)胞來源于哺乳動物囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)。它在體外培養(yǎng)條件下可以保持自我更新能力和多向分化潛能，是體外發(fā)育生物學(xué)研究的理想模型，并為再生治療提供了細(xì)胞來源.對促進(jìn)胚胎干細(xì)胞增殖的分子機(jī)理的研究是胚胎干細(xì)胞生物學(xué)研究的核心命題。胚胎干細(xì)胞的自我更新和分化受到胞外信號分子和胞內(nèi)信號通路的協(xié)同調(diào)控。作為兩者的介導(dǎo)者，細(xì)胞膜表面的跨膜蛋白對胚胎干細(xì)胞的自我更新起著關(guān)鍵作用。因此，對新的胚胎干細(xì)胞表面功能性分子的篩選有助于深入理解干細(xì)胞增殖相關(guān)的調(diào)控

2、機(jī)理。
　　 Kidins220/ARMS是神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，對神經(jīng)細(xì)胞的存活和增殖起到重要作用。但是Kidins220/ARMS在胚胎干細(xì)胞上的表達(dá)及功能尚未進(jìn)行研究。本實(shí)驗(yàn)室通過對小鼠胚胎干細(xì)胞膜表面蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)分析，結(jié)合實(shí)時定量PCR和ICC鑒定，在胚胎干細(xì)胞上首次篩選得到一種高豐度表達(dá)的膜表面蛋白Kidins220/ARMS。利用RNA干擾技術(shù)，胚胎干細(xì)胞中Kidins220/ARMS的表達(dá)下調(diào)。進(jìn)一

3、步研究證明Kidins220/ARMS的下調(diào)并未影響到小鼠胚胎干細(xì)胞的自我更新，但是顯著抑制了它的增殖。這說明Kidins220/ARMS對于維持胚胎干細(xì)胞正常的增殖非常重要。對Kidins220/ARMS影響胚胎干細(xì)胞增殖相關(guān)的分子機(jī)理作進(jìn)一步研究有助于加深對于細(xì)胞增殖機(jī)理的理解，建立新的ESCs培養(yǎng)體系，理解Kidins220/ARMS在小鼠胚胎發(fā)育中的生物學(xué)意義。
　　 急性腎損傷(AKI)是一種嚴(yán)重的臨床疾病，具有較高的

4、致殘率和致死率。雖然很多藥物治療方法，包括鈣通道阻止劑，多巴胺、內(nèi)皮素的信抗劑和利尿排泄多肽等已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，但成功率較低，并伴有多種副作用。因此，干細(xì)胞移植為急性腎損傷的治療提供了新的希望，已經(jīng)有越來越多的研究者將各種來源的干細(xì)胞應(yīng)用于疾病治療。
　　 本實(shí)驗(yàn)室通過人胚胎干細(xì)胞的定向分化，獲得了一種新的干細(xì)胞，人胚胎干細(xì)胞來源的間質(zhì)祖細(xì)胞(hESC-MPs)。它具有自我更新能力，可以向成脂、成骨和成軟骨細(xì)胞分化。我們首次將h

5、ESC-MPs應(yīng)用于急性腎損傷的治療。將hESC-MPs移植到順鉑(Cisplatin)誘導(dǎo)的急性腎損傷小鼠模型中，顯著改善了受損傷小鼠的腎功能，促進(jìn)了腎臟組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)。對人特異的17號染色體α微衛(wèi)星片段的PCR檢測揭示移植的hESC-MPs歸巢到了腎臟的損傷區(qū)域，促進(jìn)了腎細(xì)胞的增殖和存活。而且，hESC-MPs的移植活化了抗炎癥因子IL-10和促存活因子bFGF、FIGF、IGF-1的表達(dá)，降低了趨化因子MCP-1和促炎癥因子11-