體內外方法高通量篩選系列化合物藥動學性質.pdf

1、目的:本研究旨在通過體內外方法預測系列化合物的藥代動力學參數(shù)，對系列化合物藥動學性質進行初篩，以便在研究開發(fā)的早期確定化合物是否有繼續(xù)開發(fā)的價值，為系列化合物進一步化學修飾和臨床前研究提供參考。 方法： (1)用SD大鼠肝微粒體對系列化合物進行代謝穩(wěn)定性篩選，采用96孔板進行反應和孵育、乙腈沉淀蛋白和96孔板離心的樣品處理方法、反應終止后多個化合物合并LC-MS/MS檢測等手段，得到了系列化合物在體外被肝微粒體代謝的消除

2、半衰期、清除率等信息。 (2)采用等時間點樣品混合測定的方法，用LC-MS/MS測定SD大鼠血漿樣品中化合物y11、y12、y13、x01的濃度，評價化合物y11、y12、y13、x01的體內藥動學性質。 (3)采用大鼠肝微粒體孵育技術，通過化學抑制劑抑制法研究化合物y11、y13、x01的代謝表型。 結果:本研究完成了35個化合物代謝穩(wěn)定性的篩選，其中化合物e26、b17、y13、y12、a16、c20、y11

3、、b19、d22消除半衰期在100-1400min之間，化合物f27、f29、y10、x02消除半衰期在10min以下，化合物y10、x02可能與微粒體中的蛋白不可逆結合，幾乎檢測不到，大部分化合物的消除半衰期在10-100min之內；利用SD大鼠研究y11、y12、y13、x01的絕對生物利用度，經統(tǒng)計矩處理得其生物利用度分別為75.2％、0.2％、17.6％、28.9％?；衔飝11、y13、x01均為多酶代謝，CYP1A2和CYP

4、2A1參與化合物x01的代謝，CYP1A2、CYP3A2和CYP2A1參與化合物y11的代謝，CYP1A2、CYP2C6、CYP2D1、CYP3A2、CYP2C11、CYP2A1和CYP2E1參與化合物y13的代謝。 結論:通過高通量的化合物代謝穩(wěn)定性篩選模式和樣品混合方法，將體外篩選和體內篩選有效的結合在一起，實現(xiàn)了省時、省力、節(jié)約成本的要求；體外代謝表型研究能預測潛在的藥物相互作用。 本研究實現(xiàn)了新藥藥動學高通量、快