氟康唑在新型隱球菌腦膜（腦）炎大鼠模型中血-腦屏障轉運機制研究.pdf

1、研究背景:
　　研究發(fā)現(xiàn)藥物在腦脊液中的濃度與轉運蛋白(efflux transporter) P-GP相關，并且該蛋白被證實在腦毛細管內(nèi)皮細胞中高度表達。維拉帕米被證實為轉運蛋白P-GP的底物，有研究將維拉帕米用作轉運蛋白P-GP的抑制劑（機理為競爭性結合）。在體外實驗中氟康唑被證實為轉運蛋白P-GP的底物，但尚無體內(nèi)實驗驗證氟康唑是否為轉運蛋白P-GP的底物。研究證實在病理狀態(tài)下血-腦屏障其通透性將發(fā)生改變（如通透性增高）;而

2、目前尚無研究指出在新型隱球菌腦膜（腦）炎狀態(tài)下血-腦屏障的通透性是否改變。腦微透析技術能夠連續(xù)采集腦組織細胞外液從而直接獲得其所含的分子物質，故微透析技術被應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物代謝等相關研究。
　　研究目的:
　　觀察與正常大鼠相比新型隱球菌腦膜（腦）炎大鼠血-腦屏障及血-腦脊液屏障通透性是否發(fā)生改變:在體實驗驗證氟康唑是否為轉運蛋白P-GP的底物。
　　研究方法:
　　將實驗大鼠分為三個組，正常大鼠尾靜脈單次

3、給予氟康唑(50mg/kg)組，新型隱球菌腦膜（腦）炎模型大鼠（利用側腦室注射一定量的菌懸液的方法構建新型隱球菌腦膜（腦）炎大鼠模型）尾靜脈單次給予氟康唑注射液（50mg/kg）組，新型隱球菌腦膜（腦）炎大鼠尾靜脈單次給予氟康唑(50mg/kg)并且局部給予維拉帕米(50ul)組。將微透析技術與高效液相色譜分析法結合起來使用從而測定藥物在各組大鼠血液、側腦室及紋狀體細胞外液中的藥物濃度，并且利用DAS2.0軟件計算主要的相關藥代動力學參

4、數(shù)。分別計算各組大鼠氟康唑的腦脊液藥物濃度及紋狀體細胞外液藥物濃度，并計算氟康唑在各組大鼠中的血-腦屏障及血-腦脊液屏障透過率。觀察模型大鼠較正常大鼠其血-腦屏障及血-腦脊液屏障透過率的變化并驗證氟康唑是否為轉運蛋白P-GP的底物。
　　結果:
　　尾靜脈注射皮質激素（氫化可的松注射液）組的大鼠其新型隱球菌腦膜（腦）炎模型的造模成功率高于未注射組(P=0.022)。新型隱球菌腦膜（腦）炎模型大鼠單純予以氟康唑組大鼠的腦脊液(

5、8.05±0.09 VS7.18±0.06，P=0.03)及紋狀體細胞外液(5.2±0.04μg/mL VS3.99±0.12μg/mL，P=0.01)氟康唑的峰濃度(Cmax)比非模型（正常）大鼠單純予以氟康唑組高;新型隱球菌模型大鼠同時予以氟康唑及維拉帕米組較新型隱球菌腦膜（腦）炎模型大鼠僅予以氟康唑組其紋狀體細胞外液氟康唑Cmax升高(5.94±0.09μg/mL VS5.2±0.04μg/mL，P=0.03)而兩組大鼠腦脊液(6

6、.78±0.10μg/mL VS8.05±0.09μg/mL，P=1.20)中的氟康唑Cmax無統(tǒng)計學差異（11.83±0.18μg/mL VS11.69±0.13μg/mL，P=0.74）。經(jīng)相關統(tǒng)計學分析，三組大鼠血液中氟康唑Cmax統(tǒng)計學差異不明顯(P=0.74，P=0.67)。
　　結論:
　　尾靜脈注射皮質激素（氫化可的松注射液）可提高大鼠新型隱球菌腦膜（腦）炎模型的造模成功率。氟康唑在新型隱球菌腦膜（腦）炎模型大