喹諾酮C-3查爾酮類似物的合成和抗腫瘤活性研究.pdf

1、喹諾酮類抗菌藥物是一大類人工合成的具有1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結構的化合物，經過50多年的發(fā)展已成高效、廣譜，低毒的一線抗感染藥。喹諾酮類藥物的抗菌作用靶點是DNA拓撲異構酶Ⅱ與DNA拓撲異構酶Ⅳ，這其中DNA拓撲異構酶Ⅱ為許多抗腫瘤藥物細胞內的主要靶酶。新型抗腫瘤喹諾酮化合物的合成成為喹諾酮藥物研究的一個新的熱點。目前的研究表明對喹諾酮的N-1、C-2、C-3、C-6、C-7等位置進行結構修飾能成功的將其抗菌作用轉化為對哺

2、乳動物細胞毒性作用，其中多個化合物具有良好的潛在抗腫瘤活性。目前尚未有一個喹諾酮類的抗腫瘤藥上市，因此加大尋找新的結構修飾途徑，獲得更多高效、低毒的先導化合物，為進一步研究提供依據和支持，是當前藥物研究工作者重點任務之一。
　　 1.目標化合物的設計與合成
　　 以氟喹諾酮類藥物諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星為原料，經過還原、脫羧再與一系列芳香醛發(fā)生Claisen-Schmidt反應得到相應的喹諾酮C-3位查爾

3、酮類似物，結構經過MS，1HNMR，IR光譜數據進行表征。
　　 2.體外抗腫瘤活性評價
　　 采用MTT實驗方法評價了目標化合物對人非小細胞肺癌細胞A549、人肝癌細胞Bel-7402、人結腸癌細胞HCT-8體外生長抑制活性。結果表明，所得部分目標化合物對三種人腫瘤細胞系具有潛在的體外生長抑制活性。
　　 3.結論
　　 合成了24個目標化合物，其結構經光譜數據確證，體外抗腫瘤活性結果表明：在5μg/m

4、l濃度下，大部分化合物對三種人腫瘤細胞系的體外生長抑制率超過對照品(環(huán)丙沙星、左氧氟沙星)。其中部分化合物活性較好，如化合物12e對細胞A549抑制率為43.23％；化合物6f對細胞Bel-7402抑制率為76.90％；化合物3f、6b、6d、6f、12e對細胞HCT-8抑制率分別為55.79％、55.48％、50.75％、58.38％、68.99％。由以上數據可知，對喹諾酮C-3位羧基進行結構改造得到的查爾酮類似物可能有較好的抗腫瘤活