氟喹諾酮C-3脲類衍生物的合成與抗腫瘤活性研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、癌癥,人類健康的嚴重威脅,每天超過約1500例病人死亡,盡管近些年來,癌癥治療技術(shù)日漸進步,抗腫瘤藥物的出現(xiàn)也提高了癌癥患者的存活率,但是,抗腫瘤藥物長期使用所引起的耐藥性以及毒副作用等問題接踵而至。所以,新型腫瘤藥物的研發(fā),刻不容緩。新藥的開發(fā)既可以從天然產(chǎn)物中獲取,如喜樹堿、紫杉醇、奎寧、青蒿素等;也可以通過對先導化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾,從而設(shè)計并合成出新的具有活性的化合物。
  氟喹諾酮類藥物,為臨床廣泛使用的抗菌藥物,其作

2、用機制是通過抑制細菌的促旋酶和DNA拓撲異構(gòu)酶IV而發(fā)揮抗菌作用,而這兩種酶屬于細菌II型拓撲異構(gòu)酶,它與抗腫瘤藥物的作用靶點真核生物的拓撲異構(gòu)酶II功能相似,而且真核細胞的拓撲異構(gòu)酶II的氨基酸序列有與DNA促旋酶同源的串聯(lián)區(qū)域,所以,喹諾酮類藥物有望通過結(jié)構(gòu)修飾將抗菌活性轉(zhuǎn)化到抗腫瘤活性,進而發(fā)展成新的抗腫瘤藥物。前期的研究發(fā)現(xiàn),氟喹諾酮 C-3羧基雖是其抗菌活性所必需基團,但并非其抗腫瘤活性所必需,可以將C-3位的碳原子用其他原子

3、取代,這為喹諾酮的修飾提供了新方法。目前,脲類化合物作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究,也是一大熱點,已經(jīng)上市的蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑已有20余個。其中多個藥物化學結(jié)構(gòu)中均含有(—CONH—)結(jié)構(gòu)和脲(—NH—CO—NH—)的結(jié)構(gòu),氟喹諾酮類藥物C-3位與脲類基團拼合的結(jié)構(gòu)尚未見報道。本文將氟喹諾酮C-3位的碳原子用氮原子取代,進而在喹諾酮的優(yōu)勢骨架中引進脲的結(jié)構(gòu),以實現(xiàn)活性基團的拼接和活性的疊加,進而設(shè)計得到了氟喹諾酮類C-3脲類目標

4、化合物。
  以抗菌藥氟喹諾酮羧酸為原料,經(jīng)肼解、重氮化反應、Curitius重排反應、水解反應等得到中間體氟喹諾酮C-3位胺類化合物,然后與異氰酸酯反應得到氟喹諾酮C-3脲類目標化合物(7a-7n,8a-8f),其結(jié)構(gòu)經(jīng)其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,HRMS,IR進行表征;采用MTT法評價了目標化合物對SMMC-7721、Capan-1的體外抗增殖活性。
  本文合成了20個新目標化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,HRMS,IR得到確

5、證。它們對2種實驗癌細胞的抗增殖活性大多數(shù)顯著強于對照品(環(huán)丙沙星、諾氟沙星)的活性。其中對Capan-1細胞的活性比較強,化合物7g,7h,7i,7j,8d,8e,8f對SMMC—7721細胞的半數(shù)抑制濃度在10μmol/L以下,其中7g,7h,8f的半數(shù)抑制濃度低于對照品舒尼替尼。目標化合物7n對Capan-1細胞的抑制濃度在10μmol/L以下,接近對照品舒尼替尼??傮w來說,對氟喹諾酮C-3位引入脲類基團進行結(jié)構(gòu)修飾所獲得的脲類衍

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