氟喹諾酮C-3甲醛縮異煙肼類衍生物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、從20世紀(jì)80年代中期開(kāi)始，隨著耐藥結(jié)核病發(fā)病率的不斷上升以及結(jié)核病與AIDS病的相互結(jié)合，結(jié)核病疫情再度上升，成為人類健康的重大威脅。遺憾的是，抗結(jié)核病藥物的開(kāi)發(fā)難度大，現(xiàn)有的治療方案不夠理想，以及耐藥菌株的不斷出現(xiàn)，自利福平問(wèn)世至今的30年還沒(méi)有一個(gè)新型化合物用于抗結(jié)核治療，因此，開(kāi)發(fā)新的或作用于新靶點(diǎn)的抗結(jié)核藥物勢(shì)在必行。氟喹諾酮類藥物是一類作用于細(xì)菌DNA促旋酶(Cry)和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(TopⅣ)合成抗菌藥，對(duì)結(jié)核桿菌有著良好的

2、抑制和殺滅作用，同時(shí)，由于具有該類藥物與現(xiàn)有抗結(jié)核藥物不交叉耐藥，不抑制其他藥物的活性，不良反應(yīng)少，可口服等優(yōu)點(diǎn)，某些品種(如環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星等)已被作為二線抗結(jié)核藥物，用于治療多耐藥結(jié)核病(MDR-TB)以及對(duì)不能耐受一線抗結(jié)核藥物的患者的治療。但是由于氟喹諾酮類(FQs)藥物影響動(dòng)物的軟骨發(fā)育，有光毒性，而且對(duì)結(jié)核病的療效也不及異煙肼(INH)、利福平(RFP)等經(jīng)典的一線抗結(jié)核藥物，因此該類藥物對(duì)結(jié)核病的治療存在著一定

3、的缺陷。異煙肼類似物(異煙腙等)對(duì)結(jié)核分支桿菌具有極強(qiáng)的殺傷作用的一種抗結(jié)核藥物，它們的不良反應(yīng)低于異煙肼。鑒于此，依據(jù)欒藥設(shè)計(jì)理論，我們將氟喹諾酮類(FQs)藥物的C-3羧基轉(zhuǎn)換為甲酰基，再與異煙肼縮合得到一類新的異煙腙類衍生物，有望實(shí)現(xiàn)氟喹諾酮與異煙肼兩類抗結(jié)核病藥物互補(bǔ)性，降低二者的毒副作用，降低結(jié)核桿菌對(duì)雙效作用抗菌劑的耐藥性產(chǎn)生機(jī)率，有望開(kāi)發(fā)出一類新的抗結(jié)核桿菌藥物。
　　 1.目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成
　　 以

4、氟喹諾酮類抗菌劑及其類似物為起始原料，利用生物電子等排、藥效活性基團(tuán)拼合等藥物設(shè)計(jì)原理，經(jīng)脫羧、甲?；?、氧化、縮合等一系列反應(yīng)制得C-3甲?；Z酮縮異煙肼類目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、MS、IR等光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。
　　 2.生物活性研究
　　 2.1、體外抗結(jié)核活性評(píng)價(jià)
　　 采用二倍稀釋法測(cè)試目標(biāo)化合物對(duì)分支桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Ra，H37Rv的體外最小抑菌濃度(MIC)。結(jié)果表明，C-3甲?；Z酮

5、縮異煙肼類衍生物對(duì)結(jié)核分支桿菌具有較強(qiáng)的抑制作用(部分化合物MIC<0.195μg)，活性接近異煙肼，比氟喹諾酮類抗菌劑更強(qiáng)的體外抗結(jié)核活性。
　　 2.2、細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)
　　 采用MTT法評(píng)價(jià)了目標(biāo)化合物對(duì)VERO細(xì)胞的生長(zhǎng)活性抑制。結(jié)果表明，除目標(biāo)化合物B1、B3外，其它受試化合物體外對(duì)VERO細(xì)胞均表現(xiàn)出較低的抑制作用，沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性，化合物B2、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10的對(duì)VERO細(xì)胞的細(xì)胞