過氧化物酶增殖物激活受體γ激動劑抑制肝細胞癌生長的實驗研究.pdf

1、肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是人體最常見的惡性腫瘤之一。惡性度高、預(yù)后差，嚴重威脅著人類生命與健康。目前，手術(shù)切除仍是治療肝癌首選和較有效的方法?；熥鳛楦伟┮豁椫匾妮o助治療手段，但對正常細胞毒性和腫瘤細胞的耐藥性是化療面臨的兩大難題。因此，尋找新型有效的藥物成為研究的熱點。 近年來，高度發(fā)展的細胞生物學(xué)研究使人們認識到細胞凋亡和腫瘤的血管生成在防治腫瘤的過程中起著關(guān)鍵性的作用。近期的一系列研

2、究提示，過氧化物酶增殖物激活受體γ(Peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ，PPARγ)可以作為許多疾病的治療位點，如肥胖、Ⅱ型糖尿病、高脂血癥、動脈硬化和腫瘤的預(yù)防和治療等。隨人們對它的研究不斷深入，已發(fā)現(xiàn)它在脂肪代謝、介導(dǎo)組織的胰島素敏感性、組織的炎癥、細胞的分化和細胞周期的控制中起到十分重要的作用。根據(jù)上述的研究進展，我們相信：通過分析PPARγ的激活異常，將為治療腫瘤提供新線索和新思路。

3、結(jié)合傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，新型的生物學(xué)靶藥物將有力地推動腫瘤的生物治療。本課題擬通過PPARγ激動劑ciglitazone對肝癌細胞增殖與凋亡的影響，及對肝癌細胞生長的作用機理進行實驗研究，其科學(xué)意義在于1.本項目針對影響化療效果的直接原因，探索腫瘤治療的新策略，對提高化療效果及新型、高效低毒抗癌藥物的研制將提供新的理論依據(jù)，2.本課題在腫瘤治療新領(lǐng)域內(nèi)進行具有廣泛應(yīng)用前景的探索，將能夠更快、更有效的應(yīng)用于臨床。本實驗分以下四部分。

4、 第一部分過氧化物酶增殖物激活受體γ在肝癌細胞中的表達和意義 目的：檢測PPARγ在肝癌細胞中的表達，并探討其可能意義。 結(jié)論：PPARγ在肝癌細胞中表達上調(diào)，可作為肝癌治療的一個新靶點。 第二部分過氧化物酶增殖物激活受體γ活化對肝癌細胞周期停滯的誘導(dǎo)作用 ⅠCiglitazone對肝癌細胞增殖與凋亡的影響 目的：研究PPARγ激動劑ciglitazone對肝癌細胞增殖與凋亡的影響。 結(jié)

5、論：Ciglitazone可抑制肝癌細胞生長，并誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，且呈明顯的時間及劑量依賴性。 ⅡCiglitazone對肝癌細胞生長影響的作用機理 目的：研究PPAPγ激動劑ciglitazone對肝癌細胞生長的作用機理。 結(jié)論：Ciglitazone可抑制肝癌細胞增殖，誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡的機理與細胞周期蛋白和caspase3的活性改變有關(guān)。 第三部分抑制NF-κB活性增加ciglitazone誘導(dǎo)肝癌細胞凋

6、亡的作用 目的：探討抑制NF-κB活性在過氧化物酶增殖物激活受體γ激動劑ciglitazone對肝癌細胞HepG2凋亡中的影響。 結(jié)論：抑制NF-κB活性能增加肝癌細胞HepG2對ciglitazone的敏感性。 第四部分Ciglitazone對裸鼠肝癌移植瘤的治療作用機理 ⅠCiglitazone對裸鼠肝癌移植瘤血管生成抑制作用 目的：探討過氧化物酶增殖激活受體γ配體ciglitazone在肝癌

7、治療中對血管生成的作用。 方結(jié)論：Ciglitazone對肝癌的生長具有抑制作用，抗腫瘤血管形成可能是其中的作用機理之一。 Ⅱciglitazone對人肝癌細胞株HepG2體內(nèi)生長的影響 目的：研究過氧化物酶增殖物激活受體γ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ，PPARγ)激動劑ciglitazone對人肝癌細胞株HepG2體內(nèi)生長影響的可能機制。 結(jié)論：Ci