葡聚糖-聚(乳酸-羥基乙酸)嫁接物的合成及其紫杉醇膠束的抗腫瘤活性研究.pdf

1、兩親性聚合物由親水性鏈段和疏水性鏈段組成，并能在水溶液中自發(fā)形成具有核，殼結(jié)構(gòu)的聚合物膠束。聚合物膠束通?？蓪㈦y溶性的藥物包載在其疏水性?xún)?nèi)核中，增加藥物溶解性。由于聚合物膠束粒徑較小并且具有親水性的表面特征，不易被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所攝取，從而具有相對(duì)較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間；并可通過(guò)“增強(qiáng)的滲透與保留作用”(EPR效應(yīng))被動(dòng)靶向腫瘤組織。
　　 本研究擬構(gòu)建一種基于葡聚糖的生物相容性膠束(葡聚糖-聚(乳酸-羥基乙酸))以實(shí)現(xiàn)對(duì)抗腫瘤藥

2、物紫杉醇的有效遞送。通過(guò)脫水反應(yīng)合成兩親性葡聚糖-(Dex-PLGA)嫁接物，通過(guò)改變聚乳酸.羥基乙酸共聚物投入量，得到三種嫁接物，并考察嫁接物的化學(xué)組成和臨界膠團(tuán)濃度等。研究結(jié)果表明，隨著聚乳酸-羥基乙酸共聚物投入量的增加，嫁接物的聚乳酸.羥基乙酸共聚物接枝率提高，水中臨界膠團(tuán)濃度減小。三種嫁接物具有較低臨界膠束濃度(CMC)，在水溶液中可自發(fā)形成膠束，隨著疏水鏈段聚乳酸-羥基乙酸共聚物接枝率提高，合成的嫁接物的臨界膠束濃度和其水溶液

3、所形成膠束粒徑大小分別從50.3下降到27.7μg/mL和從48降到24.23 nm。利用透析法實(shí)現(xiàn)對(duì)水難溶性抗腫瘤藥物紫杉醇的負(fù)載，通過(guò)改變嫁接物種類(lèi)和紫杉醇投入量得到不同嫁接物載紫杉醇膠束。負(fù)載紫杉醇后嫁接物膠束粒徑略微增大，但都保持在100 nm以下，且具有相對(duì)窄的分布。載藥膠團(tuán)的載藥量隨著聚乳酸.羥基乙酸共聚物接枝率提高和紫杉醇投入量的增加而提高，嫁接物載藥膠束的載藥量最高可達(dá)到11％(w/w)。嫁接物載藥膠束可將紫杉醇的釋放延

4、長(zhǎng)到48小時(shí)。以人卵巢癌細(xì)胞(SKOV-3)，人乳腺癌藥物敏感細(xì)胞(MCF-7)和耐藥細(xì)胞(MCF-7/Adr)為模型細(xì)胞的體外抗腫瘤藥效結(jié)果顯示，嫁接物的細(xì)胞毒性較低，能較好地被腫瘤細(xì)胞攝取。與紫杉醇的市售制劑Taxol相比，嫁接物載紫杉醇膠束能有效抑制SKOV-3細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞增殖，并能克服MCF-7/ADR細(xì)胞的耐藥性。最大耐受劑量(MTD)結(jié)果顯示嫁接物載藥膠束(Dex-PLGA/PTX)在ICR小鼠上單次靜脈注射的MTD