異基因造血干細(xì)胞移植后病毒感染的研究.pdf

1、第一部分:異基因造血干細(xì)胞移植后EB病毒感染的檢測和臨床分析
　　背景與目的:異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem celltransplantation，allo-HSCT)是治療血液系統(tǒng)許多疾病的有效手段，是多數(shù)惡性血液病的唯一根治手段。病毒感染是allo-HSCT后常見并發(fā)癥，為影響患者移植預(yù)后的主要因素之一。Epstein-Barr病毒(EBV)在90％以上成人中潛伏感染，在al

2、lo-HSCT后可發(fā)生再活化，導(dǎo)致EBV相關(guān)疾病，如移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(PTLD)，降低患者移植治療成功率。為進(jìn)一步了解移植后EB病毒感染的特點，討論EB病毒血癥的危害，我們檢測并探討了本中心近年實施allo-HSCT患者的EB病毒感染特點、PLTD關(guān)聯(lián)性及臨床預(yù)后，結(jié)果有助于提高對EB病毒感染的認(rèn)知，提高診治水平。
　　方法:905例allo-HSCT患者來自2011年07月至2014年07月在本中心進(jìn)行移植的病例，男性5

3、35例，女性370例，中位年齡32（2-69）歲。根據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析研究EBV血癥的發(fā)生，比較EBV陽性患者與陰性患者的長期生存及PTLD發(fā)生等方面的差別，以及allo-HSCT患者發(fā)生EBV血癥的相關(guān)危險因素。
　　結(jié)果:(1)905例異基因造血干細(xì)胞移植患者，其中急性髓細(xì)胞白血病(AML)390例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)211例，雜合細(xì)胞白血病(HAL)14例，慢性粒細(xì)胞白血病(CML)73例，骨髓增生異常綜合征(MDS)7

4、8例，重型再生障礙性貧血(sAA)82例，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)8例，霍奇金/非霍奇金淋巴瘤(HD/NHL)39例，多發(fā)性骨髓瘤(MM)2例。同胞全相合移植(Sib-HSCT)394例，無關(guān)供體HLA相合移植(URD-HSCT)233例，親緣HLA半相合移植(Haplo-HSCT)250例，臍血移植(CBT)28例。親緣HLA半相合移植EBV血癥發(fā)生率為21.6％(54/250)，無關(guān)供體為16.7％(39/233)，均明顯高

5、于同胞HLA相合供體(20/394，5.1％)。
　　(2) EBV血癥發(fā)生情況:共118例患者移植后發(fā)生EBV血癥，EBV血癥2年累積發(fā)生概率為22.1％±1.9％，多數(shù)在移植后半年內(nèi)發(fā)生。EBV血癥陰性和陽性患者的2年總生存率(OS)分別為78.2％±2.6％和74.2％±7.1％(P=0.174)，2年非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)分別為:14.9％±2.4％和19.8％±7.2％(P=0.493)，均無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。
　　

6、(3) PTLD發(fā)生情況:118例EBV血癥患者中共有5例患者發(fā)生PTLD，PTLD的2年累積發(fā)生率為6.2％±0.3％;而EBV陰性患者組未觀察到PTLD發(fā)生。共有14例EBV血癥患者在隨訪期間死亡。發(fā)生PTLD患者與非PTLD患者的2y-OS分別為75.4％±21.7％和71.5％±9.2％(P=0.6612)，無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　(4) EBV血癥危險因素分析:905例移植患者中，483例患者在預(yù)處理過程中使用ATG，EBV

7、血癥發(fā)生率為19.3％(93/483)，明顯高于未使用ATG組5.9％(25/422)，OR=3.787，95％置信區(qū)間(95％CI)為2.383-6.017(P＜0.001)。監(jiān)測118例患者EBV-DNA最高拷貝數(shù)達(dá)1.15×107copies/ml，兩次及以上EBV-DNA拷貝數(shù)＞106copies/ml患者6例，其中3例轉(zhuǎn)歸為PTLD;單次＞106copies/ml或＜106copies/ml患者112例，其中2例轉(zhuǎn)歸為PTLD

8、，兩者間發(fā)生率存在差異，OR=28.0，95％CI為5.712-137.243(P=0.001)。
　　影響EBV患者OS的多因素分析結(jié)果顯示，含TBI的清髓性預(yù)處理方案(RR=0.001，95％CI0-0.018，P=0.012)和EBV血癥的發(fā)生時間（RR=0.955，95％CI0.921-0.990，P=0.012）為保護因素。應(yīng)用利妥昔單抗治療的EBV血癥可能提高OS（RR=0.017，95％CI0-1.149），但差異的

9、顯著性不足(P=0.058)。
　　結(jié)論:(1) allo-HSCT患者EBV血癥陽性組的2年OS和NRM與EBV血癥陰性組相比無統(tǒng)計學(xué)差異，提示臨床搶先治療有助于提高EB血癥患者長期生存。
　　(2) EBV血癥患者PTLD發(fā)生率高于陰性組，EBV血癥患者組中，發(fā)生PTLD與非PTLD患者2年OS無差異。
　　(3)含ATG的預(yù)處理方案增加EBV血癥發(fā)生率，2次及以上EBV-DNA拷貝數(shù)＞106copies/ml患者

10、更易發(fā)生PTLD。含TBI清髓性預(yù)處理方案、EBV血癥晚期發(fā)生以及利妥昔單抗治療的患者，其OS更長。
　　第二部分:異基因造血干細(xì)胞移植后CMV與EBV共激活患者臨床預(yù)后分析
　　目的:探討巨細(xì)胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)共激活對異基因造血干細(xì)胞移植患者預(yù)后的影響。
　　方法:2011年12月至2013年8月本單位330例異基因造血干細(xì)胞移植患者，通過定量PCR方法持續(xù)監(jiān)測移植后患者CMV及EBV DNA拷貝數(shù)

11、至移植后1年，采用x2檢驗和Kaplan-Meier法回顧性分析CMV及EBV病毒血癥的發(fā)生情況及臨床隨訪資料。
　　結(jié)果:中位隨訪時間16(7～25)個月，共有113例患者發(fā)生單獨CMV病毒血癥(CMV+)，82例患者發(fā)生單獨EBV病毒血癥(EBV+)，32例患者出現(xiàn)CMV及EBV共激活，即合并存在CMV及EBV病毒血癥(CMV/EBV+)。基線比較發(fā)現(xiàn)CMV/EBV+組中HLA不全合及發(fā)生急性移植物抗宿主病(aGVHD)的患者

12、比例顯著高于EBV+組或CMV+組患者。此外，CMV/EBV+組中移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病(PTLD)發(fā)生率與EBV+組類似(11.0％ vs12.5％，P=0.802)，CMV病發(fā)病率與CMV+組類似(9.4％ vs7.1％，P=0.665)。生存分析提示CMV+、EBV+、CMV/EBV+患者2年總生存率(OS)分別為68.7％、61.5％和62.4％，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.598、0.717);CMV+、EBV+、CMV/EB