異基因造血干細(xì)胞移植后侵襲性真菌感染危險(xiǎn)因素分析及預(yù)防策略.pdf

1、目的: IFI是HSCT后常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病率有逐漸增高的趨勢(shì)，已成為移植后最重要的死亡原因之一。近年來(lái)隨著移植方式和預(yù)防策略的改變，HSCT后IFI的流行病學(xué)有了很大的變化，天然免疫基因多態(tài)性對(duì)IFI易感性所起的作用開(kāi)始引起人們的關(guān)注，既往有IFI感染的患者極易在HSCT術(shù)后出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)，針對(duì)此類患者的抗真菌二次預(yù)防能有效降低IFI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于最佳的預(yù)防用藥以及用藥持續(xù)時(shí)間，尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。
　　本研究對(duì)HSCT術(shù)后I

2、FI進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)IFI流行病學(xué)的特點(diǎn)，分析導(dǎo)致IFI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，從基因水平尋找可能預(yù)測(cè)IFI的相關(guān)因素，并開(kāi)展抗真菌治療二次預(yù)防的臨床研究，觀察治療的安全性和有效性，期望最終降低HSCT術(shù)后IFI發(fā)病率，提高HSCT患者的移植療效。
　　第1章異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后侵襲性真菌感染的流行病學(xué)研究與危險(xiǎn)因素分析
　　方法:我們對(duì)1998年11月至2009年12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心接受異基因造血

3、干細(xì)胞移植(HSCT)的408例患者，進(jìn)行觀察分析，總結(jié)HSCT后IFI發(fā)病情況，病原菌分布，采用多因素分析判斷危險(xiǎn)因素。
　　結(jié)果:408例患者，男性251例，女性157例，中位年齡28歲（8-52歲），中位隨訪時(shí)間為28月（1-145月）。92例(22.5％)經(jīng)病原學(xué)、臨床癥狀及輔助檢查等診斷或臨床診斷為IFI（確診4例，臨床診斷88例）。移植后100天，6個(gè)月和1年的IFI累積發(fā)病率分別為6.83％，12.79％，20.48

4、％。按HSCT移植后時(shí)間進(jìn)行分類，早期IFI27例(30.4％)，晚期IFI65例(69.6％)，其中有43例發(fā)生在移植后+180天以后(45.7％)。念珠菌屬仍是HSCT后早期IFI主要的致病菌，霉菌尤其是曲霉菌是極晚期IFI的主要病原菌。IFI與生存明顯相關(guān)(P＜0.001)。多因素分析顯示:HLA配型不合、重度的aGVHD、持續(xù)粒缺＞2周為早期IFI的危險(xiǎn)因素;cGVHD，中大劑量糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用，CMV疾病為晚期IFI的危險(xiǎn)因

5、素，而移植前IFI病史陽(yáng)性是發(fā)生移植后早期和晚期IFI的共同危險(xiǎn)因素。
　　結(jié)論:本研究顯示IFI與HSCT預(yù)后明顯相關(guān)，HSCT后不同時(shí)期IFI病原菌分布及危險(xiǎn)因素存在差異。臨床應(yīng)根據(jù)IFI病原學(xué)特點(diǎn)及HSCT后時(shí)間分布特點(diǎn)，采取不同的策略，更有針對(duì)性地用藥及開(kāi)始治療，從而改善預(yù)后。
　　第2章供/受者天然免疫反應(yīng)通路的基因多態(tài)性與異基因造血干細(xì)胞移植后侵襲性真菌感染的關(guān)系研究
　　方法:我們對(duì)2001年1月至200

6、9年3月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心接受allo-HSCT、在本中心標(biāo)本庫(kù)中儲(chǔ)存有標(biāo)本的患者及其干細(xì)胞供者，共240對(duì)，進(jìn)行開(kāi)展天然免疫基因TLRs的基因多態(tài)性與移植后IFI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和移植療效的關(guān)系研究，以期發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致移植后IFI的個(gè)體差異性和高風(fēng)險(xiǎn)基因型。
　　結(jié)果:99例(41.2％)患者經(jīng)病原學(xué)、臨床癥狀及輔助檢查等確診、臨床診斷或擬診發(fā)生移植后IFI。原發(fā)疾病為血液系統(tǒng)惡性腫瘤、移植后發(fā)生Ⅱ度以上急性GVHD(a

7、cute GVHD，aGVHD)或廣泛性慢性GVHD(Chronic GVHD，cGVHD)是移植后IFI的危險(xiǎn)因素。通過(guò)TLRs基因多態(tài)性與allo-HSCT后IFI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析，我們發(fā)現(xiàn)在5個(gè)TLRs基因的10個(gè)SNP位點(diǎn)中，TLR8基因的兩個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)(+1A/G, rs3764880;+354 C/T, rs2159377)影響移植后IFI的發(fā)生率。供/患者的其他TLRs基因(TLR1，TLR2，TLR3，TLR9)的基

8、因多態(tài)性對(duì)移植后IFI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)明顯影響。
　　結(jié)論:通過(guò)圍繞天然免疫重要分子TLRs基因多態(tài)性與移植后侵襲性真菌感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的的關(guān)系研究，首次報(bào)道干細(xì)胞供者TLR8的基因型顯著影響移植后侵襲性真菌感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為建立基于干細(xì)胞供者和患者基因背景的移植前風(fēng)險(xiǎn)分層、真菌感染預(yù)警指標(biāo)體系，并為無(wú)關(guān)供者中最佳供者選擇、制定個(gè)體化的真菌感染預(yù)防和治療方案提供依據(jù)。
　　第三部分抗真菌藥物二次預(yù)防性應(yīng)用對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植后IF

9、I預(yù)后影響的臨床研究
　　方法:選取2008年至2009年在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心接受allo-HSCT的125例患者，對(duì)其中既往有IFI病史的患者在HSCT粒缺狀態(tài)時(shí)予以伊曲康唑二次預(yù)防，以評(píng)估其療效及安全性。
　　結(jié)果:125例患者，男性72例，女性53例，中位年齡25歲（9-48歲），中位隨訪時(shí)間為19.2月（1-39.5月）。29例(23.2％)經(jīng)病原學(xué)、臨床癥狀及輔助檢查等確診或臨床診斷為IFI（確

10、診1例，臨床診斷28例）。其中念珠菌16例，霉菌13例。IFI按HSCT移植后時(shí)間進(jìn)行分類，早期IFI6例，晚期IFI23例，其中16例IFI發(fā)生于HSCT后180天。移植后100天，6個(gè)月，1年的IFI累積發(fā)病率為分別4.96％，11.08％，21.40％。感染相關(guān)死亡率及早期IFI發(fā)生率明顯低于歷史對(duì)照(P＜0.05)。
　　結(jié)論:本研究顯示對(duì)既往有真菌感染的患者在HSCT化療后粒細(xì)胞缺乏期予以抗真菌感染的二次預(yù)防，能明顯減低