2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、急性肝衰竭(Acute liver failure,ALF)是各種肝臟疾病發(fā)展而來,以肝細胞的大面積凋亡和壞死為主要特點,而最終導致多臟器衰竭的一種臨床綜合征。雖然急性肝衰竭發(fā)病率低,但它的病程兇險,死亡率極高,嚴重威脅肝病患者的生命安全。因此,探明其中的細胞凋亡的分子機制了解其病理生理過程為尋找新的治療方案是至關重要的。
  Sirt1(Sirtuin type1)是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的組蛋白脫乙酰酶,為Si

2、rtuins家族成員之一,與細胞增殖、分化、衰老、凋亡和代謝密切相關(1-5)。NF-κB是一種異二聚體蛋白,一般由兩個功能亞單位(即P65和P50)組成,在多數(shù)細胞類型,NF-kB在胞漿與抑制性蛋白質(zhì)結合形成無活性的復合物。當腫瘤壞死因子等作用于相應受體后,可通過第二信使Cer等激活此系統(tǒng),而病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA以及前述信息傳遞途徑中活化的RKC、PkA等則可直接激活 NF-kB。激活過程是通過磷酸化抑制

3、性蛋白使其構象改變而從NF-kB脫落,使得NF-kB得以活化。活化的NF-kB進入細胞核,與DNA接觸,并啟動或抑制有關基因的轉(zhuǎn)錄。核因子kB(NF-kB)體系主要涉及機體防御反應、組織損傷和應激、細胞分化和調(diào)亡以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞。NF-κB(RelA/p65)在 TNF-α引起的肝細胞損傷中起保護作用(6-8)。Sirt1可以使NF-κB(RelA/p65)的310位上的賴氨酸殘基脫乙?;瘡亩种芅F-κB的轉(zhuǎn)錄活性,減少

4、其下游基因的表達促進細胞的凋亡。同時,Sirt1也可以使p53脫乙?;瘡亩种苝53的活性而抗凋亡(9)。Sirt1在肝細胞凋亡中的作用目前還沒有明確的結論。為此,我們進行了下面一些實驗:(1)通過cre-loxp系統(tǒng)我們建立了肝臟特異性敲除 SIRT1基因的小鼠。通過分別給Sirt1+/+和Sirt1-/-小鼠內(nèi)毒素(LPS)10μg/Kg聯(lián)合D-氨基半乳糖胺(D-Galn)700mg/Kg建立急性肝衰竭模型,觀察兩組的生存率和轉(zhuǎn)氨酶

5、水平。我們觀察到Sirt1+/+小鼠組建模后72小時的死亡率為100%,6h時的轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高。而Sirt1-/-小鼠組死亡率為0,轉(zhuǎn)氨酶也較 Sirt1+/+組明顯降低。(2)在細胞水平,我們分別提取 Sirt1+/+和Sirt-/-小鼠的原代肝細胞進行培養(yǎng),以 ACTD20ng/ml聯(lián)合TNF-α20ng/ml建立損傷模型,發(fā)現(xiàn)Sirt-/-組肝細胞的損傷明顯小于Sirt+/+組。在對兩組進行NF-κB siRNA干擾后我們發(fā)現(xiàn)

6、,SIRT1敲出后的這種保護作用消失了。(3)我們使用Sirt1的抑制劑尼克酰胺預處理Sirt+/+小鼠后,建立急性肝衰竭模型。結果顯示,尼克酰胺有明顯的保護作用,預處理后小鼠的生存率明顯提高,病理組織改變明顯減輕。(4)通過不同時間點 TNF-α預處理后NF-κB乙?;降臋z測,我們發(fā)現(xiàn)Sirt1敲出后NF-κB的乙?;矫黠@增高且消退時間延長。進一步采用EMSA實驗驗證NF-κB與DNA的結合活性,通過提取不同時間點TNF-α預

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