nf-kb信號通路

1、1NFKB與微循環(huán)障礙目前經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)。。。。。發(fā)現(xiàn)有四種，今天我代表我們小組給大家講解其中的一種，即nfkb在接下來的十分鐘我們要解決四個問題1什么是NFKB2他又有怎樣的結(jié)構(gòu)特征3在細(xì)胞中信號是如何進(jìn)行傳導(dǎo)的4對生命活動又有怎樣的意義于1986年，Sen等首次從鼠B淋巴細(xì)胞核提取物在信號通路子－KB（nuclearfactkappaBNFKB)蛋白家族是一種多效性的轉(zhuǎn)錄因子，可以與多種基啟動子部位的KB位點(diǎn)發(fā)生特異性的結(jié)合從而促進(jìn)其轉(zhuǎn)

2、錄表達(dá)。其受氧化應(yīng)激、細(xì)菌脂多糖，細(xì)胞因子等多種刺激而活化后，能調(diào)控前炎癥性細(xì)胞因子、細(xì)胞表面受體、轉(zhuǎn)錄因子、粘附分子等的生成。而這些刺激因素及其調(diào)控的因子與微循環(huán)障礙的發(fā)生、發(fā)展均有著密切的關(guān)系。本文就NFKB的組成結(jié)構(gòu)，活化調(diào)節(jié)及與微循環(huán)障礙的關(guān)系等方面做一綜述，以期從一新的角度闡述微循環(huán)障礙發(fā)生的機(jī)制及改善的途徑。1.NFKB的概述1.1NFKBRel蛋白家族及結(jié)構(gòu)1986年，Sen等首次從鼠B淋巴細(xì)胞核提取物中，發(fā)現(xiàn)一種能與免疫

3、球蛋白K輕鏈基因增強(qiáng)子KB序列(GGGACTTTCC)特異結(jié)合，調(diào)節(jié)其基因表達(dá)的核蛋白因子，稱之為NFKB。隨后大量的研究又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了NFKB家族的其它成員，其構(gòu)成亞基分別是NFKB1(P50)、NFKB2(P52)、P65（RelA）、cRel（Rel)、RelB等，因這些亞基的N末端均崐有約300個氨基酸殘基的Rel同源區(qū)（relhomologydomainRHD)，故統(tǒng)稱為NFKBRel蛋白家族。其RHD內(nèi)含DNA結(jié)合區(qū)，二聚體化

4、區(qū)和核定位序列，分別具有與DNAKB序列結(jié)合、與同源或異源亞基二聚體化以及與NFKB抑制蛋白（IKB）家族成員相互作用并攜帶核定位信號（NLS），參與活化的NFKB由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的迅速移動等功能。又根據(jù)結(jié)構(gòu)、功能和合成方式的不同，Rel蛋白分為兩類。一類為P50(NFKB1）和P52(NFKB2），分別由含有C末端錨蛋白重復(fù)序列（ahkrinrepeatmotif）的前體蛋白p105和p100通過ATP依賴蛋白水解過程裂解而形成。該類

5、蛋白含有RHD，但缺乏轉(zhuǎn)錄活性區(qū)，無獨(dú)立激活基因轉(zhuǎn)錄的功能。另一類為p65(RelA)，Rel（cRel)RelB和果蠅的dsal、Dif和Relish它們沒有前體，除N端的RHD外，其C端有一個或多個轉(zhuǎn)錄活性區(qū)，3點(diǎn)，故其合成也受到NFKB的調(diào)控，因此形成對NFKB的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。IKBβ則無這種機(jī)制。這種調(diào)節(jié)差異可致NFKB調(diào)控的靶基因的表達(dá)表現(xiàn)在時間上和水平上的差異。1.2.2IKBγIKBδ作為p50和p52蛋白前體的p105和p

6、100，由于在結(jié)構(gòu)上有能與RHD相互作用錨蛋白的重復(fù)序列，在功能上有類于NFKB抑制劑的作用，因此將之歸于IKB家族，稱為p105IKBγp100IKBδ。例如：p105既含有在N未端區(qū)的p50，又含有34個錨蛋白重復(fù)序列的C未端區(qū)，因而它既能掩蔽p65、cRel又可以通過蛋白水解釋放出p50。1.2.3IKBεBcl3IKBε主要與p65發(fā)生抑制作用，專一性地與p65和cRel結(jié)合，與IKBα具有多方面的共同特性。Bcl3位于胞核，雖

7、然表現(xiàn)出能抑制含有p50的二聚體，但與p52在DNA上結(jié)合后卻發(fā)揮了轉(zhuǎn)錄共激活的功能。1.3NFKB的活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑非活化狀態(tài)的NFKB以與IKB聚合的三聚體形式或與前體蛋白聚合的二聚體的形式存在于細(xì)胞漿中，在多種因素的刺激作用下，通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑使IKB磷酸化，再在蛋白水解酶作用下發(fā)生降解，從而使NFKB得以活化而轉(zhuǎn)核發(fā)揮其調(diào)控作用。這個過程大致分三部分：1.3.1刺激因素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：多種因素如細(xì)胞因子（TNFα、IL1β、IL

8、2）、病毒（流感病毒、鼻病毒）、雙鏈ANA、氧化劑、細(xì)菌脂多糖、多種抗原及紫外線照射等均是NFKB活化的刺激信號，能通過多種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，由胞外向胞內(nèi)傳遞，使NIK（NFKBinducingkinase）或活化途徑中的其它激酶激活，而致NFKB的活化。Cao等提出IL1的活化途徑是：IL1與胞膜上的IL1受體（IL1R）識別結(jié)合后，IL1R胞漿內(nèi)組份立即與IL1R輔助蛋白（IL1RaccessyproteinILRAcP）聯(lián)結(jié)，I

9、L1RAcP再聚集活化一種接合體蛋白髓細(xì)胞樣分化蛋白（MyeloiddifferentiationproteinMyD88）MyD88再聚集兩種絲氨酸蘇氨酸激酶：IL1受體活化激酶（IL1receptactivatedkinaseIRAK）和IRAK2而共同形成受體復(fù)合體。IRAK、IRAK2又隨后又跟一種接合體分子TNF受體結(jié)合因子6（TNFreceptassociatedfact6TRAF6）相互作用。TRAF6使IRKA、IRAK