Sp1和c-Jun參與槲皮素抑制前列腺癌細(xì)胞AR表達(dá)和功能的分子機(jī)理研究.pdf

1、　　雄激素(androgens)主要指由睪丸Leydig細(xì)胞合成、分泌的睪酮(Testosterone,T),以及睪酮進(jìn)入靶細(xì)胞后,經(jīng)5α—還原酶(5α—reductase)還原產(chǎn)生的二氫睪酮(Dihydrotestosterone,DHT)。在前列腺中,雄激素作為配體,其作用是通過(guò)雄激素受體(Androgen Receptor,AR)介導(dǎo)的,睪酮和DHT都是AR的有效配體,但后者對(duì)AR有更強(qiáng)的親和力,因而是AR的主要配體。
　　

2、AR屬于核受體家族中典型的甾體激素類受體,為激素依賴性的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。通常AR與熱休克蛋白等結(jié)合處于失活狀態(tài),存在于細(xì)胞胞液中,激素與AR結(jié)合后,使其活化,活化的AR定位于細(xì)胞核內(nèi),以二聚體的形式與靶基因調(diào)控區(qū)的雄激素應(yīng)答元件(Androgen Response Elements,AREs)結(jié)合,調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),傳遞正常的有絲分裂和生長(zhǎng)信號(hào),受雄激素調(diào)節(jié)的基因有前列腺特異抗原(Prostate-specific antigen,P

3、SA)、人腺激肽釋放酶2(humanglandular kallikrein,hk2)、NKX3.1、鳥氨酸脫羧酶(Ornithine decarboxylase,ODC)等。因此,AR通過(guò)介導(dǎo)雄激素的生物學(xué)效應(yīng),對(duì)前列腺的正常生長(zhǎng)發(fā)育和分泌功能的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。但是,AR的功能異常也與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展、惡化轉(zhuǎn)移、多藥耐藥等密切相關(guān)。大量研究證實(shí),AR在前列腺癌進(jìn)展各期、激素敏感或內(nèi)分泌治療不敏感的前列腺癌中均有表達(dá)。目前認(rèn)為,AR基因

4、突變、基因擴(kuò)增、AR的激素非依賴性激活以及AR與輔助調(diào)節(jié)因子間相互作用的改變或輔助激活因子的過(guò)表達(dá)、其它轉(zhuǎn)錄因子對(duì)AR活性的異常調(diào)節(jié)等機(jī)制參與了前列腺癌演變?yōu)榧に仉y治性前列腺癌的過(guò)程,也是內(nèi)分泌治療失敗的分子機(jī)制。因此,通過(guò)抑制前列腺癌AR的表達(dá)和活性是治療前列腺癌的有效策略之一。
　　流行病學(xué)資料表明,亞洲國(guó)家前列腺癌的低發(fā)病率與其飲食習(xí)慣有關(guān),其中存在于豆類、茶中的天然多酚成分被認(rèn)為是很有潛力的化合物,并已被許多研究成果所證實(shí)