調肝方藥加味四逆散抗應激性抑郁癥作用機理的初步研究.pdf

1、本文分為三部分： 第一部分 理論探討 一、應激與抑郁癥的關系 應激(stress)是Han Salye于20世紀30年代提出的一種在外環(huán)境劇變的刺激時，機體出現的綜合應答狀態(tài)，包括精神、神經、內分泌和免疫等方面的反應。當機體感受應激源時，下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-piluitary-adrenal axis，HPA)興奮性提高，腎上腺分泌應激激素糖皮質類固醇(glucocorticoids

2、，GC)升高，從而動員儲能，提高心血管張力，同時血中葡萄糖水平提高，免疫功能受抑制;適當應激反應有利于機體度過短期惡劣環(huán)境，保存生命，但若機體長期處于應激狀態(tài)，HPA軸功能持續(xù)亢進，使機體長期處于高水平的GC中，即使是生理性的應激反應對機體也將十分不利。研究表明，長期強烈身心應激嚴重影響著人類的身心健康，使機體出現抑郁癥等多系統(tǒng)疾患，而這些疾患的嚴重程度無一不是與HPA軸持續(xù)亢進、血中GC水平升高密切相關。慢性應激可以誘導抑郁癥已成為公

3、認事實，有抑郁癥史的自殺病人的行為表現與慢性應激引發(fā)癥狀非常一致。抑郁癥病人表現出神經精神缺陷的機制不明，研究發(fā)現，抑郁癥病人不僅有情緒紊亂，而且有神經精神系統(tǒng)損傷。李云峰等就慢性應激與抑郁癥之間的關系提出了如下假設：慢性應激→血中GC水平持續(xù)提高→海馬等腦區(qū)GC受體失敏，鹽皮質激素受體(mineralocorticoid reccptors)MR/糖皮質激素受體(glucocorticoidreccprors)GR．比例異?！鷗PA軸

4、功能亢進→高皮質酮血癥→縫核→海馬系統(tǒng)5→HT等單胺系統(tǒng)傳導功能低下、興奮性氨基酸(EAAs)釋放→受體后信號轉導系統(tǒng)異常(包括Ca<'2+>失衡)→神經生長因子(neurotrophic growth factor,NGF)、腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等神經營養(yǎng)因子mRNA表達降低→海馬神經元受損→抑郁癥。 二、抑郁癥的發(fā)病機制 (一)傳統(tǒng)的單胺神

5、經遞質假說 “單胺假說”由最初的藥理學發(fā)現發(fā)展而來，由于利血平能耗竭中樞兒茶酚胺而導致易患個體抑郁癥發(fā)作，單胺氧化酶(monoamine oxydise，MAO)為生物胺代謝中的重要酶，單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxydise inhibitors，MAOIs)有抗抑郁作用，與其能阻止單胺遞質的代謝而增加單胺遞質的含量有關，三環(huán)類抗抑郁劑(tricyclicantidepressants，TCAs)能阻止突觸前膜對單

6、胺遞質的吸收而增加單胺遞質的利用。由此，單胺遞質假說認為，抑郁癥的生物學基礎是中樞神經系統(tǒng)突觸間隙單胺類神經遞質水平或功能下降，藥理學的研究也顯示，提高中樞神經系統(tǒng)胺類神經遞質功能或提高它們在突觸間隙的濃度的藥物都有改善情緒或治療抑郁癥狀的作用。 (二)抑郁癥的海馬神經元損傷 1．長期慢性應激刺激能夠持續(xù)激活HPA軸，導致GC水平升高。海馬是調節(jié)HPA軸的高位中樞，且富含糖皮質激素受體(Glucorticoid rece

7、ptor，GR)，因此極易受到過量GC攻擊而受損。正常情況下，海馬對HPA軸具有抑制作用，海馬受損后這種抑制作用明顯減弱，進一步加重HPA軸的亢進。 2．BDNF的下調可導致海馬神經元的萎縮甚至死亡，這在應激相關的心理疾病中起重要作用。 三、抗抑郁劑的作用機制 目前，臨床上廣泛使用的抗抑郁劑主要是基于提高中樞單胺抵制含量策略研發(fā)的，主要可以分為以下四類： (一)MAOIs：屬于第一代抗抑郁藥。作用機理是使

8、腦內神經細胞MAO的活性降低，使單胺類神經遞質降解減少，從而提高NE、5-HT、DA的含量而起到抗抑郁的作用。 (二)TCAs：是第二代抗抑郁藥。屬于第一代單胺再攝取抑制劑，作用機理是抑制突觸前膜對NE、5-HT的再攝取，提高突觸間隙NE、5-HT的含量，從而起到抗抑郁的作用，而且還有抗膽堿的作用。 (三)選擇性NE重攝取抑制劑：屬于第三代抗抑郁劑。作用機理是抑制突觸前膜對NE的再攝取，但不影響5-HT的再攝取。

9、 (四)選擇性5-HT重攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)：屬于第四代抗抑郁劑?？蛇x擇性的抑制突觸前膜對5-HT的重攝取，對E、DA、HT及膽堿能神經影響較小。具有與TACs類似的作用。 (五)SNRI(5-羥色胺和NE再攝取抑制劑)和NaSSA(去甲腎上腺素能和5-羥色胺能抗抑郁劑)：屬于第五代抗抑郁劑。作用機理是能阻斷NE能神經元突觸前膜α<,2->受體，

10、阻斷負反饋，促進神經元釋放NE，還可以阻斷5-HT神經元突觸后膜α<,2->受體，促進5-HT的釋放。 四、抑郁癥從肝論治的中醫(yī)理論分析 雖然中醫(yī)學沒有“抑郁癥”這一病名，但“郁癥”、“百合病”等病癥實際上屬于抑郁癥范疇。對郁證早在《內經》時代便有較系統(tǒng)的研究，其中情志內郁致病的思想對后世影響深遠。漢代張仲景進一步提出情志之郁以肝郁為主，并創(chuàng)立了治療肝郁的方藥。肝郁多由長期情志不暢所致。臨床表現以精神抑郁、萎靡不振、胸悶

11、脅脹、不思飲食、失眠多夢、多疑善慮、悲傷欲哭、善長太息為主癥，與現代醫(yī)學抑郁癥的臨床表現基本相符。這是因為郁怒不暢使肝失條達，氣失疏泄，而致肝氣郁結。從中醫(yī)臨床辨證分型也能看出肝郁是造成郁證的核心，同時涉及影響多個臟腑，出現脾虛、腎虛、氣郁化火、郁久傷陰、陰虛火旺等多種證型。治療雖有健脾、補腎、清火、化瘀、安神等方法。但調肝解郁是必不可少的重要環(huán)節(jié)。由此可見抑郁癥與肝關系甚為密切，從調肝的角度治療抑郁癥具有一定的理論基礎。關于抑郁癥與中

12、醫(yī)肝的相關性研究可見大量報道。 第二部分 實驗研究 第一節(jié) 加味四逆散(JWSNS)抗抑郁作用的藥效學研究 第二節(jié) 調肝方藥加味四逆散對慢性輕度不可預見性應激模型體重和糖水消耗的影響 第三部分 研究結論 一、JWSNS能夠顯著提高大鼠因CUMS引起的糖水偏愛度的下降，表明JWSNS具有抗抑郁作用。 二、JWSNS能顯著提高CUMS模型大鼠中樞DA、NE的含量，5-HT的含量也有所提