膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的藥效團(tuán)模型構(gòu)建和分子對(duì)接研究.pdf

1、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)是一種血漿糖蛋白，它介導(dǎo)膽固醇酯(CE)從高密度脂蛋白(HDL)到低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)，同時(shí)將等量的甘油三酯(TG)分子反向轉(zhuǎn)運(yùn)。CETP轉(zhuǎn)運(yùn)的過程會(huì)降低有抗動(dòng)脈硬化作用的HDL的濃度，而提高有致動(dòng)脈硬化作用的LDL和VLDL的濃度。因此，抑制CETP轉(zhuǎn)運(yùn)將成為一種治療心血管疾病的潛在作用靶標(biāo)。
　　 實(shí)驗(yàn)以CETP抑制劑為研究目標(biāo)，通過使用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)Cataly

2、st軟件的定量的HypoGen模塊和定性的HipHip模塊分別構(gòu)建了CETP抑制劑的三維藥效團(tuán)模型。HypoGen模型的訓(xùn)練集由25個(gè)體外生物活性IC50分布在1.2nM到100000 nM之間的氨基醇類衍生物組成，構(gòu)建的模型包括1個(gè)疏水脂肪鏈，1個(gè)氫鍵受體，2個(gè)芳香環(huán)。模型經(jīng)過用29個(gè)化合物進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明模型能較好的預(yù)測(cè)出不同活性的化合物。HipHip模型的訓(xùn)練集由6個(gè)高活性的結(jié)構(gòu)不同的CETP.抑制劑組成，最終得到的模型包括3個(gè)

3、疏水基團(tuán)，1個(gè)氫鍵受體。
　　 對(duì)接計(jì)算采用Dock6.2軟件，取復(fù)合物中原配體周圍10 A范圍為活性位點(diǎn)對(duì)不同結(jié)構(gòu)的36個(gè)化合物進(jìn)行分子對(duì)接，根據(jù)對(duì)接的結(jié)果，比較了不同抑制劑在與CETP對(duì)接時(shí)結(jié)合模式的異同，主要從疏水作用的角度對(duì)這些抑制劑活性的差異性進(jìn)行了一些初步探討。研究不同種類的小分子抑制劑與CETP受體的結(jié)合模式，初步確定了抑制劑與受體相互作用的可能的結(jié)合位點(diǎn)。
　　 實(shí)驗(yàn)結(jié)論和方法為進(jìn)一步研究CETP抑制劑提