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1、研究背景:轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)是一種高度多效、多功能性的生長(zhǎng)與分化因子。當(dāng)血管損傷后,局部產(chǎn)生的細(xì)胞因子引起炎癥反應(yīng)是血管再狹窄的主要原因。其中,TGF-β1在局部水平上調(diào)刺激血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖和遷移、促進(jìn)動(dòng)脈外膜細(xì)胞的表型改變、增殖和遷移以及局部細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix
2、,ECM)蛋白的產(chǎn)生和沉積,從而促進(jìn)血管再狹窄。ECM是組成間質(zhì)、上皮和血管中基質(zhì)的不溶性結(jié)構(gòu)成分,是細(xì)胞存在和相互聯(lián)系的環(huán)境和媒介?;|(zhì)金屬蛋白酶MMP-9(matrix metalloproteinase,MMP-9)是降解ECM成份中的大分子蛋白的關(guān)鍵酶。實(shí)驗(yàn)表明,病理情況下潛在型MMP-9被激活,其表達(dá)上調(diào),在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展及破裂中發(fā)揮重要作用。過氧化物酶體增殖物激活型受體(peroxisome prolifter
3、ator-axtivated receptor,PPAR)是一類配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子,可通過與靶基因的反應(yīng)元件結(jié)合直接控制多種基因。已發(fā)現(xiàn)PPARγ對(duì)VSMC的增殖、遷移有抑制作用,有許多有益心血管的作用。近年的研究表明血管外膜也參與心血管病的發(fā)生。本研究通過體外實(shí)驗(yàn),研究TGF-β1在血管外膜成纖維細(xì)胞(adventitial fibroblasts,Afs)中的作用,及其對(duì)MMP-9的影響。PPARγ對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的血管外膜成纖維
4、細(xì)胞及MMP-9中的影響。 目的:本研究觀察TGF-β1在體外對(duì)Afs中表型、增殖、遷移、及MMP-9的影響,分析其可能的機(jī)制。此外,用PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的Afs進(jìn)行干預(yù),觀察其對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)結(jié)果的影響,從而探求新的抑制血管再狹窄方法。 方法:體外培養(yǎng)SD(Sprague Dawley)大鼠胸主動(dòng)脈Afs,應(yīng)用免疫組化法、western blot法測(cè)細(xì)胞表型改變、MTT法測(cè)細(xì)胞增殖、Trans
5、well Chamber法測(cè)細(xì)胞遷移、real-time PCR、Western blot方法檢測(cè)基因、蛋白的表達(dá)及酶的活性。 結(jié)果: 1.TGF-β1可呈劑量和時(shí)間依賴性促進(jìn)Afs平滑肌a2肌動(dòng)蛋白(α-SM-actin)的表達(dá),使其向肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast,MF)表型轉(zhuǎn)變,繼而增加I型膠原的合成,與對(duì)照組相比有顯著意義,(P<0.05)。 2.TGF-β1可呈劑量依賴性促進(jìn)Afs的增殖和遷移
6、,TGF-β1可劑量和時(shí)間依賴性增加MMP-9 mRNA表達(dá),增加MMP-9的活性,與對(duì)照組相比有顯著意義,(P<0.05)。 3.PPAR-γ羅格列酮可呈劑量依賴性抑制TGF-β1誘導(dǎo)Afs的表型轉(zhuǎn)變、I型膠原的合成,以及增殖和遷移,與對(duì)照組相比有顯著意義(P<0.05)。 4.PPAR-γ羅格列酮可呈劑量依賴性抑制TGF-β1誘導(dǎo)產(chǎn)生MMP-9活性,抑制MMP-9 mRNA,與對(duì)照組相比有顯著意義,(P<0.05)。
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