SLE患者骨髓間充質干細胞與外周血淋巴細胞對免疫抑制劑耐受性差異的研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以T淋巴細胞功能異常、B淋巴細胞高度活化，抗核抗體等自身抗體大量產生為特征的多系統(tǒng)受累的自身免疫病。目前病因未明，尚缺乏理想的治療方法。尋求相對創(chuàng)傷小、簡便、安全，易于臨床應用的治療方法已成為目前國內外研究的熱點。 造血干細胞移植術是近年來SLE治療新進展中的研究熱點。大劑量免疫抑制劑清髓聯(lián)合自體造血干細胞移植治療，在臨床應用中能有效緩解病情

2、，其研究工作已經取得許多重大的進展，讓我們看到了曙光，說明其機理是可行的。但仍存在許多問題，一是復發(fā)的可能，二是移植前大劑量免疫抑制劑清髓，大大增加了治療的風險，且技術要求高，費用高昂，限制了其在臨床的推廣應用。 然而從自體造血干細胞移植術中我們仍然得到啟發(fā)，自身免疫和自身耐受之間是一個動態(tài)平衡過程，只要給予適當的調節(jié)與干預，SLE患者體內紊亂的免疫系統(tǒng)是可以得到糾正的。因此，我們設想：能否避開高風險、高花費的清髓，而利用相對清

3、髓而言小劑量的免疫抑制劑多次破壞SLE患者體內異?；罨牧馨图毎种破渖L、增殖，逐漸削弱自身免疫的力量的同時，多次自體動員的骨髓干細胞在外周血中存活并發(fā)揮其造血和免疫系統(tǒng)重建的作用，逐漸扶持自身耐受的力量，最終使機體恢復正常的免疫平衡系統(tǒng)? 實現(xiàn)這一設想有兩個必備條件：一是自體骨髓干細胞動員的可行性；二是SLE患者骨髓干細胞和外周血淋巴細胞對免疫抑制劑必須存在耐受性差異。骨髓干細胞有很強的可塑性，在生理或病理的情況下可能被“

4、征募”到循環(huán)中參與遠處多種組織的再生，但這種“自發(fā)”的“征募”作用較弱，有研究者想到利用骨髓干細胞動員劑將其“驅趕”到外周血中，從而使外周血中的干細胞達到治療數量，從而發(fā)揮修復損傷的作用。目前，被國際上批準使用于骨髓干細胞動員的動員劑有粒細胞刺激因子(G-CSF)，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，新的干細胞動員藥物也可望不久用于臨床。由于骨髓干細胞動員具有無創(chuàng)傷、方法簡便、易臨床開展應用的特點，可能可以作為一種全新的自體骨

5、髓干細胞移植的方法應用于臨床，具有廣闊的應用前景。這均說明自體骨髓干細胞動員確實具有可行性。 激素和免疫抑制劑對自身免疫的削弱作用足公認的，大量的體內外實驗均證實了它們對異?；罨牧馨图毎哂幸欢ǔ潭鹊臍饔?。 在臨床應用免疫抑制劑治療SLE的過程中我們發(fā)現(xiàn)，骨髓抑制的出現(xiàn)與免疫抑制劑有一定的劑量療程依賴關系，短期應用常規(guī)治療劑量的免疫抑制劑，不少患者體內異常活化的淋巴細胞被抑制但并未出現(xiàn)明顯的骨髓抑制現(xiàn)象；當長期大劑

6、量應用時，才容易出現(xiàn)白細胞減少等骨髓抑制的表現(xiàn)。因此我們有理由推測SLE患者骨髓干細胞和外周血淋巴細胞對免疫抑制劑可能存在耐受性差異。 骨髓中主要包含兩大類干細胞：造血干細胞(HSC)和間充質干細(MSC)。骨髓間充質干細胞(Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells,BM-MSC)，是骨髓中除了造血干細胞以外重要的功能細胞群，具有高度自我更新和多向分化的潛能，并具有支持造血和免疫調節(jié)作用。在不同的誘導

7、條件下，可分化為多種造血細胞以外的組織細胞。近年來研究還發(fā)現(xiàn)BM-MSC具有獨特的免疫學特性。大量的體外細胞培養(yǎng)實驗證明它具有誘導免疫耐受和免疫抑制的特性。BM-MSC由于缺乏協(xié)同刺激分子，不能產生第二信號，將導致T淋巴細胞無能，從而可誘導免疫耐受，說明BM-MSC無免疫原性，能誘導免疫耐受，有促進免疫重建的作用。 目前國外已有相關的研究報道證實骨髓造血干細胞對CTX等免疫抑制劑在一定程度上存在耐受性。但在免疫抑制劑對BM-MS