癌基因AURKA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用機制的研究.pdf_第1頁
已閱讀1頁,還剩127頁未讀, 繼續(xù)免費閱讀

下載本文檔

版權說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權,請進行舉報或認領

文檔簡介

1、AURKA基因編碼一個進化上保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶,是Aurora激酶家族成員之一。在有絲分裂中,AURKA通過參與中心體的分離和成熟以及紡錘體兩極的建立,確保有絲分裂中染色體的正確分離和胞質分裂的順利完成,在細胞周期中起著重要作用。AURKA的異常擴增和/或高表達常見于多種人類腫瘤。近年來的研究表明,AuRKA可參與多條重要的細胞信號通路,作為激酶直接或間接地激活多種致癌蛋白、或使多種抑癌蛋白失活,從而推動腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
 

2、  為了進一步探討AURKA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制,我們對AURKA過表達后在基因表達調控中處核心位置的細胞內(nèi)轉錄因子進行了研究。我們利用一種轉錄因子活性芯片,在AURKA可誘導表達體系里,發(fā)現(xiàn)轉錄因子E2Fl的轉錄活性在AURKA誘導表達后升高。對AURKA與E2F1之間的調控研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織里AURKA與E2F1表達具有相關性,AURKA過表達和敲降可引起E2F1蛋白水平相應變化。降解實驗表明AURKA過表達可以延緩E2F1

3、依賴于蛋白酶體的泛素化降解,促進E2目的累積。隨后,我們還發(fā)現(xiàn)AURKA的過表達可以誘導microRNA-17-92的表達上調,而這種作用至少部分依賴于E2F1。
   為了研究AURKA導致的耐藥性問題,我們建立了AURKA穩(wěn)轉食管癌細胞系,發(fā)現(xiàn)AURKA高表達可促進抗凋亡活性;利用一種凋亡芯片篩選得到了具有抗凋亡效應的基因PAK7,并且發(fā)現(xiàn)AURKA通過E2F1誘導PAK7的表達,敲降PAK7可部分逆轉AURKA的抗凋亡活性

4、。對PAK7的進一步深入研究發(fā)現(xiàn)PAK7在食管癌細胞系和組織標本中高表達,臨床參數(shù)分析顯示PAK7與食管癌的淋巴結轉移和腫瘤分期存在正相關關系,并且PAK7高表達可促進食管癌細胞的遷移能力,轉化NIH3T3細胞,使其在免疫缺陷的裸鼠中形成腫瘤,提示PAK7可能是一個潛在的候選癌基因。
   為了更全面地了解AURKA過表達后E2目的轉錄調節(jié),我們用ChIP-chip的方法檢測了全基因組水平E2F1結合啟動子的狀況。應用兩種不同的

5、分析工具,對E2F1轉錄調節(jié)的動態(tài)變化進行分析后發(fā)現(xiàn):在AURKA高表達0-24小時期間,E2F1下游靶基因主要富集于EGF等信號通路,而在24-48小時,E2F1下游靶基因主要富集于VEGF、wnt/β-catenin等信號通路,從48小時內(nèi)整體變化來看,啟動子與E2F1結合的基因主要集中于腫瘤發(fā)生發(fā)展相關的信號通路以及TGF-β通路等,提示AURKA高表達可能通過E2F1對細胞周期進展具有促進作用。
   總之,AURKA是

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預覽,若沒有圖紙預覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 眾賞文庫僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負責。
  • 6. 下載文件中如有侵權或不適當內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準確性、安全性和完整性, 同時也不承擔用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

最新文檔

評論

0/150

提交評論