基于粒徑的生物效應(yīng)構(gòu)建腫瘤微酸環(huán)境響應(yīng)性藥物載體及其應(yīng)用.pdf

1、納米載藥系統(tǒng)因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和理化性質(zhì)在腫瘤治療方面得到廣泛的研究與應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)高效而低毒的化療效果，許多高校、科研院所及醫(yī)藥企業(yè)在此方面開展了大量的研發(fā)工作。隨著納米技術(shù)和載體材料的迅猛發(fā)展，各種各樣的納米載藥系統(tǒng)不斷涌現(xiàn)。為了著實(shí)提高化療藥物的抗腫瘤效果，合理設(shè)計(jì)與構(gòu)建納米載體系統(tǒng)至關(guān)重要。為此，本論文基于機(jī)體和腫瘤生理性質(zhì)，系統(tǒng)考察了粒徑對(duì)聚合物膠束藥物遞送效率的影響，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種腫瘤微酸環(huán)境響應(yīng)性藥物載體系統(tǒng)。

2、
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴粒徑對(duì)聚合物膠束體內(nèi)外性能的影響研究。通過對(duì)聚合物投料比的控制，合成出一系列不同分子量的MPEG-PLA共聚物，制備了30、45、60、118和230 nm等不同粒徑的聚合物膠束，系統(tǒng)考察了粒徑對(duì)膠束體內(nèi)外性能的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，粒徑對(duì)60 nm及以下小粒徑膠束體內(nèi)外性能的影響不明顯。這些小粒徑膠束具有較強(qiáng)的腫瘤組織滲透能力，腫瘤部位蓄積量大，但體內(nèi)循環(huán)時(shí)間短。大粒徑膠束(230 nm)的穩(wěn)定性稍差，

3、藥物釋放速率稍快，細(xì)胞內(nèi)化能力稍弱，體內(nèi)循環(huán)時(shí)間短及腫瘤內(nèi)穿透能力弱。相比之下，粒徑118nm的膠束具有較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，但瘤內(nèi)穿透能力不及小粒徑膠束。粒徑對(duì)膠束的體外細(xì)胞毒性的影響不明顯。體內(nèi)藥效學(xué)結(jié)果表明，小粒徑膠束能顯著提高藥物的抑瘤效果。⑵構(gòu)建了一種針對(duì)腫瘤微酸環(huán)境響應(yīng)的粒徑/電位可變藥物遞送系統(tǒng)，載體材料為含有聚（β-氨基酯）(PAE)鏈段的兩親性嵌段共聚物MPEG-PLA-PAE。采用該聚合物制備了粒徑為100-200 n

4、m的膠束，證明了具有較長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。在腫瘤部位的低pH環(huán)境下，由于PAE鏈段發(fā)生質(zhì)子化作用，膠束的核殼結(jié)構(gòu)發(fā)生重構(gòu)，致使膠束的粒徑減小和表面電荷增加，從而增強(qiáng)了其在腫瘤組織中的穿透能力并促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的攝取。因此，該智能載體系統(tǒng)具有體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、腫瘤內(nèi)穿透能力強(qiáng)、腫瘤細(xì)胞攝取量高和腫瘤內(nèi)蓄積量大等優(yōu)勢(shì)，能顯著提高藥物的抗腫瘤效果。采用姜黃素和多西他賽兩種模型藥物，以人乳腺癌MCF-7細(xì)胞和人口腔表皮樣癌KB細(xì)胞分別建立兩種體內(nèi)外藥