塞拉菌素的安全評(píng)價(jià)與生物等效性研究.pdf

1、為了全面評(píng)價(jià)塞拉菌素的安全性,研究其在靶動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特性,正確指導(dǎo)臨床用藥,本文對(duì)塞拉菌素的急性毒性、刺激性、過(guò)敏性和生物等效性進(jìn)行了研究。
　　 采用簡(jiǎn)化寇氏法對(duì)原料藥和制劑分別進(jìn)行了小鼠和大鼠的口服急性毒性試驗(yàn)；塞拉菌素制劑小鼠和大鼠透皮毒性試驗(yàn)采用高劑量10 g·kg1；用日本大耳白兔進(jìn)行了眼刺激性試驗(yàn)和皮膚刺激性試驗(yàn)；用豚鼠進(jìn)行了過(guò)敏性試驗(yàn)；生物等效性試驗(yàn)采用雙周期交叉設(shè)計(jì),12只德國(guó)牧羊犬隨機(jī)分為2組,每組6只,雌

2、雄各半,一組犬先給予給與受試制劑,后給與參比制劑,一組犬先給與參比制劑,后給與受試制劑。清洗期為33 d。頸基部肩胛前分點(diǎn)透皮給藥,劑量均為12 mg·kg1。不同時(shí)間點(diǎn)從犬的前肢靜脈采血,用高效液相內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行血液中藥物含量的檢測(cè),內(nèi)標(biāo)物為多拉菌素,檢測(cè)器為熒光檢測(cè)器。標(biāo)準(zhǔn)曲線和血藥濃度-時(shí)間曲線用EXCEL軟件繪制。
　　 研究結(jié)果表明,小鼠口服塞拉菌素原料藥和制劑的LD50值均在501～15000 mg·kg1范圍內(nèi),屬低毒

3、或?qū)嶋H無(wú)毒物質(zhì)。小鼠和大鼠分別透皮給與高劑量塞拉菌素制劑10 g·kg1未見毒副反應(yīng)。刺激試驗(yàn)結(jié)果為輕度刺激性。過(guò)敏性試驗(yàn)結(jié)果為陰性。生物等效性試驗(yàn)中,所建立的測(cè)定方法顯示塞拉菌素濃度在0.5～50 ng·ml1范圍內(nèi)與峰面積比值成良好的線性關(guān)系,線性方程為y=0.0146x+0.0451(R2=0.9993),檢測(cè)限為0.25 ng·ml1。方法的日內(nèi)變異系數(shù)小于2.89％,日間變異系數(shù)小于3.31％,平均回收率大于92.56％。根據(jù)

4、AIC最小原則,經(jīng)WinNonLin5.2藥代動(dòng)力學(xué)軟件對(duì)血藥濃度-時(shí)間進(jìn)行擬合得出塞拉菌素在犬體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合一室模型,主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為,受試制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC=162.5±27 ng·d·ml1,CL／F=0.150972±0.095856ml·kg1·d1,Tmax=3.85±0.44 d,Cmax=14.66±4.09 ng·ml1,t1／2=2.37±0.67 d；參比制劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC=160.3±23 ng·d·m

5、l1,CL／F=0.154219±0.07889 ml·kg1·d1,Tmax=3.98±0.39d,Cmax=13.21±4.92 ng·ml1,t1／2=2.43±0.51 d。平均相對(duì)生物利用度為(101±22)％。對(duì)AUC和Cmax進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化后用SAS進(jìn)行方差分析,雙單側(cè)t檢驗(yàn)并計(jì)算90％置信區(qū)間。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析,制劑間、周期間、個(gè)體間的AUC值無(wú)顯著性差異。受試制劑和參比制劑AUC和Cmax對(duì)數(shù)比值的90％可信限分別為97.78