手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合抗雄激素藥物治療晚期前列腺癌臨床療效研究.pdf

1、研究背景
　　 前列腺癌(prostatecancer，Pca)是老年男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在歐美國(guó)家其長(zhǎng)期居于男性惡性腫瘤發(fā)病率第一位，死亡率的第二位。我國(guó)的發(fā)病率雖遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家，但近年來(lái)隨著人口老齡化、生活飲食習(xí)慣的改變及普查手段的提高等，我國(guó)老年男性前列腺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。由于前列腺癌起病隱匿，早期缺乏特異癥狀，因此很大部分前列腺癌患者就診時(shí)腫瘤已浸潤(rùn)周圍組織或出現(xiàn)淋巴結(jié)、骨、肺等處的轉(zhuǎn)移，從而失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)

2、。1941年Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)了手術(shù)去勢(shì)和雌激素可延緩轉(zhuǎn)移性前列腺癌的進(jìn)展，并首次證實(shí)了前列腺癌對(duì)雄激素去除的反應(yīng)，由此開創(chuàng)了前列腺癌的內(nèi)分泌治療的先河，并因此于1966年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。目前來(lái)說(shuō)，對(duì)于晚期前列腺癌患者，內(nèi)分泌治療是其主要的治療方法，但其不能徹底治愈前列腺癌，它只能延緩前列腺癌的進(jìn)展，因?yàn)閹缀跞炕颊咦罱K會(huì)轉(zhuǎn)歸為激素非依賴性前列腺癌(AIPC)，病情會(huì)進(jìn)一步發(fā)展、惡化，故仍屬于姑息性治療。因此，如何延緩前

3、列腺癌從激素依賴轉(zhuǎn)為激素非依賴的時(shí)間，是目前國(guó)內(nèi)外均在研究的問(wèn)題。Goldenberg等提出間歇性雄激素阻斷治療(IADT)，即在雄激素去除治療一段時(shí)間后血清睪酮降至去勢(shì)水平，以前列腺特異性抗原(PSA)作為檢測(cè)指標(biāo)，當(dāng)其達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)選擇性停止內(nèi)分泌治療，進(jìn)入間歇期，以后定期復(fù)查PSA，根據(jù)檢查結(jié)果，適時(shí)重新恢復(fù)內(nèi)分泌治療。IADT的主要原理是:前列腺癌患者在雄激素阻斷治療停止后，存活的腫瘤細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)充的雄激素重新進(jìn)入到正常的分化途徑

4、，從而恢復(fù)凋亡能力，以期望能夠推遲進(jìn)入到激素非依賴的進(jìn)程。最近的多中心、大樣本的臨床研究也證實(shí)IADT不會(huì)影響患者的生存時(shí)間，但比持續(xù)內(nèi)分泌治療有著更好的生活質(zhì)量，尤其是在治療間歇期部分患者恢復(fù)性欲、并能夠進(jìn)行性生活，并且還大大節(jié)省了患者的就醫(yī)費(fèi)用，對(duì)社會(huì)和患者均具有良好的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。上述的IADT主要是針對(duì)藥物去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素藥物而言的，但對(duì)手術(shù)去勢(shì)病例可能并不適用，因手術(shù)去勢(shì)患者在睪丸切除后，睪丸所分泌的雄激素被徹底消除，在治療間歇

5、期患者雄激素不能恢復(fù)到治療前水平，因此不能進(jìn)行常規(guī)的間歇性雄激素阻斷內(nèi)分泌治療，但能否行不徹底的間斷雄激素阻斷治療呢？即手術(shù)去勢(shì)后口服抗雄激素藥物，治療一段時(shí)間后，停用抗雄激素藥物，當(dāng)PSA再次升高或疾病有進(jìn)展時(shí)再予以抗雄激素藥物治療。從理論上講，前列腺癌手術(shù)去勢(shì)以后，來(lái)源于腎上腺網(wǎng)狀帶細(xì)胞分泌的雄激素(約占5％-10％)能夠在前列腺內(nèi)轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT)繼續(xù)刺激前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，前列腺手術(shù)去勢(shì)后聯(lián)合抗雄激素藥物行不徹底的I

6、HT，從理論上說(shuō)是可行的。我們期望進(jìn)行一臨床研究，探討晚期前列腺癌手術(shù)手術(shù)去勢(shì)后間斷聯(lián)用抗雄激素藥物治療效果。
　　 目的:
　　 從臨床實(shí)踐上探討晚期前列腺癌行手術(shù)去勢(shì)后間斷聯(lián)合抗雄激素藥物的臨床療效;二.期望能找到一種臨床療效可靠又比較經(jīng)濟(jì)節(jié)約的治療方式。
　　 研究對(duì)象
　　 從2000年1月至2008年6月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院住院病例和門診病例中初篩查出晚期前列腺癌患者312例，選出其中臨床資料完整

7、、治療規(guī)律、隨訪完整的研究對(duì)象共91例。91例患者均經(jīng)廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院病理科確診為前列腺癌，并行Gleason評(píng)分。結(jié)合臨床檢查資料，由2名以上有經(jīng)驗(yàn)泌尿外科醫(yī)師聯(lián)合確診，屬于失去根治手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期前列腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn):1.經(jīng)廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院病理科確診為前列腺癌，并進(jìn)行Gleason評(píng)分;2.臨床上行下腹部B超、胸片、下腹部MRI或CT檢查，確定患者有腫瘤侵犯除精囊外的其他臨近組織、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移或其他臟器轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn):1.臨床

8、確診為前列腺癌，但未進(jìn)一步行影像學(xué)檢查，未能明確臨床分期;2.手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)后未使用抗雄激素藥物或使用抗雄激素藥物后擅自停藥、在內(nèi)分泌治療期間病情穩(wěn)定，但使用其他治療方法（如放療、化療、HIFU及局部冷凍消融治療等）;
　　 3.隨訪資料不完整。
　　 方法
　　 本實(shí)驗(yàn)為臨床回顧性研究，按照治療方式不同將91例患者分為兩組:試驗(yàn)組51例:患者在局麻下行白膜下雙側(cè)睪丸切除+附睪成形術(shù)，術(shù)后當(dāng)日予以靜脈注射抗生

9、素一次，后改用口服抗生素，使用2日。去勢(shì)手術(shù)后一周內(nèi)接受抗雄激素藥物（比卡魯胺商品名:康士德進(jìn)口阿斯利康公司生產(chǎn)50mg1次/日）治療;對(duì)照組40例:黃體生成素釋放激素類似物(LHRH-a)（醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑商品名:諾雷德，進(jìn)口，阿斯利康公司生產(chǎn)2.8mg皮下注射1次/4周）及抗雄激素藥物（比卡魯胺商品名:康士德進(jìn)口阿斯利康公司生產(chǎn)50mg1次/日）聯(lián)合治療者。在初次注射諾雷德針劑前一周使用比卡魯胺，防止雄激素一過(guò)性升高所致的病情

10、加據(jù)。兩組患者在年齡、臨床分期、PSA水平、Gleason評(píng)分等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05，見(jiàn)表1）。以手術(shù)日或第一次注射LHRH-a為隨訪起點(diǎn)，定期復(fù)查PSA，當(dāng)PSA≤0.2ng/mL后持續(xù)3～6個(gè)月停用抗雄激素藥物（藥物去勢(shì)者還停用諾雷德針劑），以后根據(jù)復(fù)查PSA結(jié)果、影像學(xué)檢查資料，決定是否行新一輪治療。治療期及間歇期監(jiān)測(cè)血清PSA、睪酮、肝腎功能、血常規(guī)、骨掃描、盆腔MRI等。并對(duì)所有患者分別在治療前、治療后6個(gè)月及第一

11、個(gè)治療間歇期使用EORTCQLQ-C30及QLQ-PR25評(píng)分表進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)分（分?jǐn)?shù)越低表示生活質(zhì)量越高）。對(duì)所有患者進(jìn)行嚴(yán)密隨訪，隨訪方式為門診復(fù)查、住院、電話隨訪相結(jié)合。隨訪時(shí)間從手術(shù)日或第一次注射諾雷德開始，測(cè)定患者疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（測(cè)定終點(diǎn)為局部病灶加重、轉(zhuǎn)移灶擴(kuò)大或出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶、新出現(xiàn)血尿、骨痛等癥狀或原有上述臨床癥狀較治療前加重或睪酮達(dá)去勢(shì)水平，連續(xù)3次間隔2周PSA升高）及總生存時(shí)間（終點(diǎn)為各種原因引起的死亡，其中因

12、前列腺癌導(dǎo)致死亡的為特異生存時(shí)間）。隨訪截止至2011年6月，隨訪時(shí)間10月至99月。應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料先行方差齊性檢驗(yàn)，治療組與對(duì)照組兩組間差異應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(Independent-SamplesTTest)。治療結(jié)果用疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-freesurvivaltime，PFStime)和總生存時(shí)間(overallsurvivaltime，OStime)評(píng)估，運(yùn)用Kap

13、lan-Meier比較兩種治療方法比較在無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-freesurvivaltime，PFStime)和總生存時(shí)間(overallsurvivaltime，OStime)上有無(wú)差異，并用線性回歸(linearregression)測(cè)定年齡、治療方式、Gleason評(píng)分、轉(zhuǎn)移處數(shù)、治療前PSA、治療后3月PSA與疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-freesurvivaltime，PFStime)和總生

14、存時(shí)間(overallsurvivaltime，OStime)線性數(shù)量關(guān)系并判斷有無(wú)相關(guān)性。運(yùn)用Cox回歸模型做生存分析得出影響生存時(shí)間的影響因素。生活質(zhì)量評(píng)分與治療方式、年齡段之間用單變量的方差分析。P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果
　　 晚期前列腺癌患者91例，兩組患者臨床分期均為Ⅳ期，均對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，治療3月后PSA水平均呈不同程度的下降，患者骨痛、血尿等臨床相關(guān)癥狀也明顯改善。實(shí)驗(yàn)組51例，年齡72

15、.82±6.17歲，對(duì)照組40例，年齡72.48±9.35歲。兩組患者在年齡(P=0.839)、Gleason評(píng)分(P=0.215)、轉(zhuǎn)移處數(shù)(P=0.873)、術(shù)前PSA水平(P=0.326)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者在內(nèi)分泌治療PSA下降水平上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.226)。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFStime)分別為29.41±15.66月和28.03±11.39月(P=0.626)，兩組患者的總生存中位時(shí)間分別為50

16、.0月和47.0月(x2=0.937，P=0.333)。患者的總生存時(shí)間與年齡沒(méi)有相關(guān)性(r=-0.004，P=0.967)與去勢(shì)治療前PSA值呈負(fù)相(r=-0.265，P=0.011)Gleason評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.419，P＜0.001)、與轉(zhuǎn)移處數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.548，P＜0.001)，還與治療三月后PSA值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.236，P=0.024)。Kaplan-Meier生存分析得出，實(shí)驗(yàn)組患者的生存時(shí)間算術(shù)均數(shù)

17、95％可信區(qū)間(69.77-87.72)月，對(duì)照組患者生存時(shí)間算術(shù)均數(shù)95％可信區(qū)間(53.19-87.72)月。LogRank、Breslow、Tarone-Ware三種檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的P值均大于0.05。實(shí)驗(yàn)組患者的2年及5年生存率分別為86.3％和41.9％，實(shí)驗(yàn)組患者的2年及5年生存率分別為90.0％和25.0％。單變量方差分析的得出對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，實(shí)驗(yàn)組生活治療評(píng)分均值為93.89，對(duì)照組為95.0(P=0.027)。去勢(shì)治

18、療對(duì)患者的生活質(zhì)量有顯著影響，治療前患者的生活質(zhì)量評(píng)分為93.354±0.455分，治療6月后患者的生活質(zhì)量評(píng)分為95.433±0.455分(P=0.005)，手術(shù)去勢(shì)患者在治療間歇期患者的生活質(zhì)量沒(méi)有得到顯著改善(P=0.133)，去勢(shì)治療對(duì)患者生活質(zhì)量的影響還與患者年齡有關(guān)（兩兩間比較P均小于0.000），在＜65歲的患者手術(shù)去勢(shì)前生活質(zhì)量評(píng)分為87.5±1.617分，治療6月后生活質(zhì)量評(píng)分為89.0±1.617(P=0.002)，

19、對(duì)年齡＞80歲的患者行去勢(shì)手術(shù)對(duì)患者生活影響不是很明顯(P=0.127).
　　 結(jié)論
　　 在治療晚期前列腺癌方面，手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合雄激素藥物是與藥物去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素藥物所行的標(biāo)準(zhǔn)IHT一樣有效的，治療晚期前列腺癌是安全、有效的。手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合雄激素藥物對(duì)80歲以上患者的生活質(zhì)量影響較小。手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素藥物較藥物去勢(shì)聯(lián)合抗雄激素藥物能夠較大程度的節(jié)約了治療成本，具有更好的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。因此，手術(shù)去勢(shì)間斷聯(lián)合雄激素