抗去勢(shì)抵抗性前列腺癌藥物Galeterone的合成研究.pdf

1、前列腺癌是男性高發(fā)性的惡性癌癥，全球每年有幾百萬(wàn)人死于前列腺癌，它嚴(yán)重的威脅了男性的健康。前列腺癌的生長(zhǎng)和進(jìn)展與雄激素和雄激素受體的作用有關(guān)，雄激素是前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的主要能源，大多數(shù)前列腺癌最初依賴于它們的生長(zhǎng)，因此抑制雄激素可以應(yīng)用于前列腺癌治療的各個(gè)階段。在前列腺癌的初期，用雄激素剝奪療法（ADT）使得前列腺癌患者的體內(nèi)的雄激素水平下降到閹割水平。然而，去勢(shì)治療不能完全抑制前列腺癌的發(fā)展，在14-30個(gè)月后，疾病發(fā)展成為去勢(shì)抵抗

2、性前列腺癌（CRPC）。
　　Galeterone是雄激素受體(AR)導(dǎo)向治療，即抑制患者體內(nèi)雄激素的合成。在體內(nèi)，細(xì)胞色素氧化酶(CYP17)復(fù)合物催化類固醇轉(zhuǎn)換成雄激素，它是細(xì)胞色素P450家族的一員，由17α-羥化酶和17,20-裂解酶組成。由于CYP17在睪丸、腎上腺、正常的前列腺組織及前列腺癌細(xì)胞中都有表達(dá)，因此通過(guò)抑制細(xì)胞色素氧化酶(CYP17)可以治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）。
　　Galeterone是

3、美國(guó)Tokai制藥的研發(fā)的藥物，通過(guò)三重作用機(jī)制治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌。本文根據(jù)文獻(xiàn)的Galeterone的合成路線，在優(yōu)化Galeterone的合成路線的同時(shí)，設(shè)計(jì)了一條新的Galeterone的合成路線。在優(yōu)化合成路線中，使用去氫表雄酮醋酸酯作為起始原料，第一步是 Vilsmeier-Haack反應(yīng)，然后苯并咪唑親核取代17位的氯，然后用5％的Pd/C脫甲?；?，最后水解。本文還從金屬催化構(gòu)建碳-氮鍵的角度出發(fā)，設(shè)計(jì)了一條新的Gale