吉米沙星對多索茶堿藥動學的影響.pdf

1、吉米沙星(gemifloxacin,GEMI)是第四代氟化喹諾酮類抗菌藥,它由LG生命科學有限公司新近研究合成,殺菌機制是抑制細菌的DNA螺旋酶和拓撲異構酶VI。在抗菌譜方面,對革蘭氏陽性(G+)菌來講,GEMI殺菌活性是其他氟喹諾酮類藥物的4-64倍,可以看出,其抗革蘭氏陽性(G+)細菌作用非常強大的;對革蘭氏陰性(G-)菌來講,GEMI的殺菌活性與環(huán)丙沙星相當,但比洛美沙星、氧氟沙星和諾氟沙星為強。對大多數(shù)厭氧菌、支原體、衣原體等的

2、殺菌作用也較為良好。
　　從以上可以看出,GEMI是一種有很大發(fā)展前景的抗菌藥物,臨床可用于各種病原體所致的感染治療,美國食品與藥品管理局(food and drug administration,FDA)將GEMI直接推薦為治療細菌感染的臨床一線藥物。多索茶堿(doxoyflline,DFL)是一種新近研制出的甲基黃嘌呤衍生物,它通過直接作用于支氣管而松弛氣管平滑肌,是一種支氣管擴張劑,其作用機理是抑制位于平滑肌細胞內(nèi)的磷酸二酯

3、酶,從而使平滑肌得到松弛,哮喘得到抑制。
　　它的中文化學名稱是:1,3-二甲基-7-(1,3-二氧環(huán)戊基-2-基)甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。在臨床工作中,常被用來治療慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary diseases,COPD),與其同類藥物氨茶堿相比,其藥效是氨茶堿的10-15倍,另外,它沒有成癮性,對中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)無副作用,正逐漸成為氨茶堿的臨床替代治療藥物

4、,應用前景廣闊。但是,需要指出的是,同其他黃嘌呤衍生物相似,如果DFL在機體內(nèi)達到一定的血藥濃度,它也會使心率輕微增快,胃酸分泌增多,尿量微量增多,從這一點來講,在臨床工作中,仍需要做好它的血藥濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)工作。
　　國內(nèi)外諸多研究表明,當氟喹諾酮類抗菌藥與茶堿類藥物在機體內(nèi)聯(lián)合使用時,在代謝方面,兩者會在細胞色素P450結合部位發(fā)生競爭性抑制,結果就使得茶堿的代謝得到

5、不同程度地抑制,茶堿類藥物的清除率下降、半衰期變長,最終,茶堿類藥物的血藥濃度會升高,其相應的中毒反應容易發(fā)生。已有不少與氟喹諾酮類藥物與茶堿類藥物合用相關的藥動學研究,但對于GEMI與DFL聯(lián)合應用的藥動學研究,國內(nèi)外尚沒有報告。本文報告在機體內(nèi),聯(lián)合應用DFL和GEMI,考察GEMI對DFL藥動學的影響,以期為臨床合理用藥提供藥動學依據(jù)。
　　材料與方法:
　　(1)本實驗在兔、健康受試者體內(nèi)聯(lián)合應用DFL和GEMI,考

6、察DFL的藥動學,實驗設計采用自身對照的方法,建立DFL單用組及其與GEMI合用組,兩組服藥間隔兩周的清洗期。
　　(2)以高效液相色譜法(Highperformance liquid chromatograghy,HPLC)平行考察合用GEMI前后血清中DFL的血藥濃度。流動相:甲醇:水(37:63);流速:1mL·min-1;柱溫:25℃;檢測波長:273nm。
　　(3)所有采集血樣用12％高氯酸進行蛋白沉淀,漩渦振蕩

7、,取上清液進樣。本法可使血清DFL在測量過程中達基線分離,合用GEMI后,其它組分對DFL的色譜峰無干擾。將DFL和內(nèi)標峰面積比與濃度進行線性回歸,標準曲線表明DFL在0.5-32.0 mg.L-1范圍內(nèi)有良好的線性關系(R2=0.9985)。穩(wěn)定性好,兔和健康受試者血清中DFL平均回收率分別為95.96％和99.11％;精密度高,兔和健康受試者的日內(nèi)差分別<1.00％和<3.58％,日間差分別<0.85％和<3.34％。(4)藥時數(shù)據(jù)

8、用3P97軟件處理,選擇最佳房室模型,計算主要藥動學參數(shù)。
　　結果:
　　兔機體內(nèi)藥動學:單用組d1-3吞服給予DFL30mg/kg,q12h至穩(wěn)態(tài);間隔兩周清洗期后,合用組DFL用法不變情況下加用GEMl30mg/kg,q12h到穩(wěn)態(tài),當晚禁食12h,于第4天晨吞服DFL前后不同時間耳緣靜脈采血1ml;處理血樣,測定聯(lián)用GEMI前后DFL的血藥濃度。
　　結果:
　　(1)單用與聯(lián)用GEMI后所得藥時數(shù)據(jù)用3

9、P97軟件處理,選擇最佳房室模型,DFL在兔體內(nèi)為一室模型。
　　(2)聯(lián)用GEMI前后DFL的主要藥動學參數(shù):吸收速率常數(shù)Ka分別為0.6050±0.2321h-1,0.6550±0.3086h-1;消除速率常數(shù)Ke分別為0.1225±0.0790h-1,0.1360±0.0830h-1;分布相半衰期T1/2a分別為1.3118±0.5442h,1.2535±0.4996h;消除相半衰期T1/2β分別為7.0348±2.8208

10、h,6.6401±3.1230h;分布容積V/F(c)分別為3.3216±0.8272L/kg,4.5736±2.9034L/kg;達峰時間Tmax分別為3.6082±0.7452,3.3551±0.6965h;單個給藥周期內(nèi)時間-濃度曲線下面積AUC0-12ss分別為100.6010±47.7007mg.h.L-1,83.4599±49.3179 mg.h.L-1;血清清除率CL/F分別為0.4546±0.4447L.kg-1.h-1

11、,0.7441±0.8292L.kg-1.h-1;穩(wěn)態(tài)下DFL的谷濃度分別為1.4676±0.7554 mg.L-1,1.2192±0.6819mg.L-1,差異均沒有顯著性(P>0.05)。峰濃度Cmax由6.4570±2.1245 mg.L-1減少到5.5195±2.4744 mg.L-1(P<0.05)。Ⅱ健康受試者機體內(nèi)藥動學:單用組d1-3 po給予DFL400mg,q12h至穩(wěn)態(tài);間隔兩周清洗后,合用組DFL用法不變情況下加

12、用GEMI320mg,po,q24h,當晚禁食12h,于第4天晨po給予DFL前后不同時間肘靜脈采血3ml。處理血樣,測定聯(lián)用GEMI前后DFL的血藥濃度。
　　結果:
　　(1)單用與聯(lián)用GEMI后所得藥時數(shù)據(jù)用3P97軟件處理,選擇最佳房室模型,DFL在健康受試者體內(nèi)為一室模型。
　　(2)聯(lián)用GEMI前后DFL的主要藥動學參數(shù):吸收速率常數(shù)Ka分別為1.2358±0.4977h-1,1.3721±0.7215h-

13、1;消除速率常數(shù)Ke分別為0.1233±0.0643h-1,0.1368±0.0786h-1;分布相半衰期T1/2a分別為0.6720±0.3502h,0.6208±0.2841h;消除相半衰期T1/2β分別為6.7034±2.5981h,6.5622±3.0628h;達峰時間Tmax分別為2.2728±0.5668h,2.1066±0.5004h;峰濃度Cmax分別為12.8534±3.7552mg/L,11.5207±5.0145m

14、g/L;分布容積V/F(c)分別為25.3403±6.9393L/kg,33.1565±18.7188L/kg;單個給藥周期內(nèi)的時間-濃度曲線下面積AUC0-12ss分別為167.7896±76.9727mg.h.L-1,149.2195±87.2212mg.h.L-1;血清清除率CL/F分別為3.4557±3.0438L.kg-1.h-1,5.4835±6.0203L.kg-1.h-1,穩(wěn)態(tài)下DFL的谷濃度分別為3.06643±1.3

15、935mg.L-1,2.5171±1.3530mg.L-1,差異均沒有顯著性(P>0.05)。
　　結論:
　　(1)在常規(guī)給藥劑量下,穩(wěn)態(tài)下兔及健康受試者機體內(nèi)兩藥聯(lián)合應用時,DFL的主要藥動學參數(shù)沒有顯著變化,GEMI對DFL的藥物動力學沒有顯著影響,不會引起DFL機體內(nèi)累積。
　　(2)本研究提示在兔及健康受試者體內(nèi)合用GEMI與DFL時,GEMI不會明顯增多DFL的不良反應,合用相對安全,為臨床合理用藥提供了一