光學活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯的不對稱合成方法研究.pdf

1、光學活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯是合成許多手性藥物的關鍵中間體。迄今為止，已經報道過很多關于α,β-不飽和醛、酮、酰胺等化合物的不對稱環(huán)氧化方法。所得光學活性目標產物無論是產率還是對映體過量百分率都較高。而α,β-不飽和羧酸酯如β-苯基-α,β-丙烯酸甲酯，因酯基的影響在其結構中引入環(huán)氧鍵相對較難，因而相關環(huán)氧化方法報道的較少。因此探索此類化合物的不對稱環(huán)氧化方法，對各種以光學活性α,β-環(huán)氧羧酸酯為合成前體的手性藥物的合成研究具

2、有一定的意義。
　　目前光學活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯的不對稱合成，多采用肉桂醇的Sharpless不對稱環(huán)氧化反應。該方法得到的(-)-(2R,3S)-3-苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯的ee值較高，大于95％；但是三步反應的總收率很低，僅為28.4%。且所得中間產物環(huán)氧丙醇a與酸b都不穩(wěn)定，容易分解。
　　本課題以β-苯基-α,β-丙烯酸酯化后形成的β-苯基-α,β-丙烯酸甲酯來制備光學活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸

3、甲酯。選擇合適的氧化劑使雙鍵發(fā)生環(huán)氧化并設計合成不同的手性配體做為催化劑。
　　實驗進程中考察了30%H2O2、11%NaClO、TBHP、30%過氧三氟乙酸、三氟丙酮-Oxone?等一系列氧化劑，都沒有得到雙鍵環(huán)氧化的產物。選用m-CPBA為氧化劑，控制反應過程中的溫度為0～10℃、pH=7.5、m-CPBA與肉桂酸甲酯的摩爾比為1:5，結果以34.14%的產率得到β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯。
　　奎寧衍生物手性配體催

4、化劑具有N、O等氫鍵中心，可與底物形成氫鍵提高對映選擇性。本實驗以奎寧與鹵代烴的摩爾比為1:1.5，丙酮-乙醇為混合溶劑，60℃下反應5h，制取奎寧N-取代季銨鹽；后采用DMF-NaH體系對N-取代季銨鹽中的9-羥基進行醚化。設計合成了奎寧9-羥基保留N-取代季銨鹽和9-羥基醚化N-取代季銨鹽兩類手性配體共16個，收率71.17%～76.11%。產物經IR、HRMS、1H-NMR、比旋光度、元素分析和熔點表征，16個手性配體中共有9個未

5、見文獻報道。
　　以m-CPBA為氧化劑，分別選用16個手性配體為催化劑，進行β-苯基-α,β-丙烯酸甲酯的不對稱環(huán)氧化反應。對得到的光學活性β-苯基-α,β-環(huán)氧丙酸甲酯進行比旋光度測定，并與文獻標準值進行比對，結果表明所得的光學活性環(huán)氧化產物均為(+)-(2S,3R)-3-苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯，ee%為0.57～4.67。
　　實驗證明，催化劑結構中9-羥基醚化保護的季銨鹽比9-羥基保留的季銨鹽對映選擇性強，脂肪族