日本血吸蟲感染對乙肝疫苗免疫效果的影響及機制研究.pdf

1、流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在群體接種疫苗時，其效果有時不如預(yù)期的理想，特別在發(fā)展中國家，如非洲或東南亞地區(qū)，卡介苗和抗HIV 疫苗很難提供有效的保護性，其原因除與疫苗質(zhì)量、接種方式等技術(shù)方面的原因有關(guān)外，寄生蟲感染是影響疫苗接種效果的主要原因之一，而驅(qū)蟲治療后疫苗的保護性效果會顯著提高。
　　 寄生蟲感染除對卡介苗和抗HIV 疫苗的保護性效果有影響外，感染血吸蟲的人對破傷風(fēng)類毒素引起的特異性免疫反應(yīng)降低也見報道。大部分疫苗免疫效果不佳的

2、地區(qū)、特征性地表現(xiàn)為寄生蟲感染高度地域性流行。慢性寄生蟲感染引起的預(yù)先存在的Th2 優(yōu)勢應(yīng)答可能會對疫苗的接種效果產(chǎn)生不利的影響，而清除寄生蟲感染后，這些影響會消除。
　　 乙型肝炎是一種嚴(yán)重危害人類健康并廣泛流行的傳染病。我國是乙型肝炎高發(fā)的國家，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）總感染率高達60％，慢性無癥狀HBV 攜帶者可能超過1.2 億，現(xiàn)患乙型肝炎者約為2800 萬人。由于乙型肝炎尚無有效的治療

3、藥物，因此控制乙型肝炎的主要策略是預(yù)防接種乙肝疫苗。盡管乙肝疫苗免疫接種是預(yù)防乙肝最有效的手段，但仍大約有10％健康受試者在完成標(biāo)準(zhǔn)化免疫程序后，不能產(chǎn)生足夠的抗乙肝病毒表面抗原的抗體（抗HBsAg抗體），目前使用的第二代多肽疫苗也同樣存在此問題。這些不能產(chǎn)生足夠的抗HBsAg 抗體的人被稱為無應(yīng)答和弱應(yīng)答者，這部分人群如暴露于HBV 時，仍為易感者甚至有可能發(fā)展為慢性攜帶者。因此，乙肝疫苗接種后的無（弱）應(yīng)答是當(dāng)前乙肝疫苗存在的主要問

4、題之一。流行病學(xué)調(diào)查證實，我國農(nóng)村學(xué)童乙肝疫苗接種后，呈無（弱）應(yīng)答者平均高達60.1％，其中男童無（弱）應(yīng)答者為68.03％，女童為54.55％，遠高于城市學(xué)童5～10％的平均水平。江秀梅等對南平市農(nóng)村和城市兒童接種乙肝疫苗后抗體應(yīng)答狀況的調(diào)查也表明，地區(qū)是影響乙肝疫苗免疫應(yīng)答的因素之一，農(nóng)村兒童的無應(yīng)答率顯著高于城區(qū)兒童（p<0.01）。以上資料提示，農(nóng)村兒童是乙肝疫苗接種后呈無（弱）應(yīng)答的主要人群，這種現(xiàn)象是否與寄生蟲感染有關(guān)，值

5、得深入進行研究。
　　 血吸蟲病是發(fā)展中國家，包括我國，廣泛流行的感染性疾病之一。血吸蟲早期感染引起的以Th1 型為主的反應(yīng)，成蟲蟲卵后會向Th2 型反應(yīng)偏移。大部分疫苗免疫效果不佳的地區(qū)特征性地表現(xiàn)為寄生蟲感染高度地域性流行。慢性寄生蟲感染引起的預(yù)先存在的Th2 優(yōu)勢應(yīng)答可能會對疫苗的接種效果產(chǎn)生不利的影響，而清除寄生蟲感染后，這些影響會消除。
　　 本研究證實，日本血吸蟲急性感染期（感染后2周）小鼠以Th1 型應(yīng)答為

6、主，IL-2和IFN-γ升高，而慢性感染期（感染后8周）的小鼠IL-4、IL-5升高，呈現(xiàn)Th2 型優(yōu)勢應(yīng)答；接種乙肝疫苗后，此原先存在的免疫背景并不能消除或逆轉(zhuǎn)，與此同時，慢性感染期小鼠接種乙肝疫苗后抗HBsAg 抗體的產(chǎn)生、特異性抗原（HBsAg）誘生的T細胞增殖均明顯低于正常小鼠和急性感染期的小鼠，提示乙肝疫苗接種效果與宿主的免疫背景有關(guān)，在血吸蟲慢性感染狀態(tài)下，T細胞對乙肝疫苗刺激的的增殖能力受限，從而影響相關(guān)細胞因子的分泌和保

7、護性抗體的產(chǎn)生。
　　 本研究還證實，感染血吸蟲的小鼠經(jīng)有效的驅(qū)蟲治療后，T細胞增殖功能逐漸增強，Th1型細胞因子分泌逐漸增多，抗HBsAb水平逐漸升高，Th2極化反應(yīng)逐漸減弱，至驅(qū)蟲治療后12周和16周，上述指標(biāo)與正常免疫接種組小鼠已無顯著性差異，提示驅(qū)蟲治療可有效改善乙肝疫苗的接種效果。
　　 在我國、特別是農(nóng)村地區(qū)，蠕蟲感染不僅普遍，而且種類繁多，同時在流行區(qū)還普遍存在重復(fù)感染的問題，因此單純依靠驅(qū)蟲治療來提高乙肝

8、疫苗的接種效果是難以保證的。為此，本課題還在上述研究的基礎(chǔ)上，利用血吸蟲感染模型進一步探討了用IL-2 代替驅(qū)蟲治療的可行性，研究結(jié)果顯示，1000U人重組IL-2與乙肝疫苗合用，可誘導(dǎo)出較高水平的抗HBsAb，但IL-2的劑量與作用之間的關(guān)系還需進一步研究。
　　 綜上所述，本研究的創(chuàng)新點為首次證實：
　　 1.日本血吸蟲感染對乙肝疫苗接種效果的影響與感染期有關(guān)；
　　 2.日本血吸蟲慢性感染導(dǎo)致的Th2極化應(yīng)