恩諾沙星控制淡水魚(yú)類(lèi)嗜水氣單胞菌性敗血癥的防耐藥用藥方案研究.pdf

1、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)結(jié)合模型(Pharmacokinetic/Pharmacodynamic-modeling，PK/PD-modeling)是用于研究藥理效應(yīng)隨時(shí)間變化規(guī)律的一種模型。此模型是一個(gè)幫助開(kāi)發(fā)者選擇合理給藥方案的科學(xué)工具，被廣泛用于優(yōu)化抗菌藥物的給藥方案。抗生素耐藥性已成為一個(gè)嚴(yán)重的全球性問(wèn)題。在水產(chǎn)養(yǎng)殖中，只限于幾種抗生素可用于治療嗜水氣單胞菌引起的疾病，這有助于細(xì)菌對(duì)藥物的耐受性的快速涌現(xiàn)。為了合理的使用抗生素，制定出防

2、止耐藥菌產(chǎn)生的用藥方案，本研究利用近年來(lái)提出的包括防耐藥突變濃度(MPC)和耐藥選擇窗(MSW)在內(nèi)的藥效學(xué)(PD)參數(shù)，并結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)，制定恩諾沙星控制由嗜水氣單胞菌引起的草魚(yú)和鯽魚(yú)細(xì)菌性敗血癥防耐藥突變用藥方案。本課題研究也可廣泛用于其它水產(chǎn)養(yǎng)殖抗菌藥物的防耐藥突變使用方案的制定。研究結(jié)果顯示：
　　恩諾沙星對(duì)從患細(xì)菌性敗血癥的草魚(yú)體內(nèi)分離并鑒定的嗜水氣單胞菌（AH10）的體外藥效學(xué)參數(shù)為：最小抑菌濃度(MIC)

3、為0.5μg/mL；2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效應(yīng)(PAE)分別為1.44±0.36 h、1.57±0.09 h、1.83±0.21 h；MPC為3.0μg/mL；MSW為0.5~3.0μg/mL。草魚(yú)按10 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg體重的劑量口灌恩諾沙星后血清中主要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：分布半衰期(T1/2α)分別為6.098h、4.186h、4.348h，消除半衰期(T1/2β)分別為42.728h、46.

4、757h、93.363h，24h內(nèi)藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC24)分別為25.838μg/mL·h、67.585μg/mL·h、90.486μg/mL·h，總體消除率(CL)分別為0.155/kg·h、0.100/kg·h、0.067L/kg·h，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為1.0h、0.5h、0.5h，峰濃度(Cmax)分別為2.837μg/mL、5.685μg/mL、7.151μg/mL。結(jié)合藥效學(xué)參數(shù)MPC與草魚(yú)按10 mg/kg、2

5、0 mg/kg、30 mg/kg體重的劑量口灌恩諾沙星后的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)，血清藥物濃度>MPC的時(shí)間分別為0 h、10 h、24 h。PK/PD綜合參數(shù)：24h內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積與MIC的比值(AUC24/MIC)分別為51.68、135.17、180.97；峰濃度與MIC的比值(Cmax/MIC)分別為5.68、11.37、14.30。
　　恩諾沙星對(duì)從患細(xì)菌性敗血癥的鯽魚(yú)體內(nèi)分離并鑒定的嗜水氣單胞菌（CAAh01）的體

6、外藥效學(xué)參數(shù)為：最小抑菌濃度(MIC)為0.125μg/mL；2MIC、4MIC、8MIC的抗菌后效應(yīng)(PAE)分別為1.67±0.42 h、2.03±0.17 h、2.38±0.06 h；MPC為1.125μg/mL；MSW為0.125~1.125μg/mL。鯽魚(yú)按5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg體重的劑量口灌恩諾沙星后血清中主要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：分布半衰期(T1/2α)分別為2.535h、4.539h、5.312h，

7、消除半衰期(T1/2β)分別為51.256h、115.988h、131.639h，24h內(nèi)藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC24)分別為17.152μg/mL·h、35.644μg/mL·h、53.282μg/mL·h，總體消除率(CL)分別為0.487/kg·h、0.353/kg·h、0.188L/kg·h，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為6.0h、2.0h、1.0h，峰濃度(Cmax)分別為1.882μg/mL、5.178μg/mL、6.540μg

8、/mL。結(jié)合藥效學(xué)參數(shù)與鯽魚(yú)按5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg體重的劑量口灌恩諾沙星后的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)，血漿藥物濃度>MPC的時(shí)間分別為5 h、9.5 h、23 h。PK/PD綜合參數(shù)：24h內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積與MIC的比值(AUC24/MIC)分別為137.22、285.15、426.25；峰濃度與MIC的比值(Cmax/MIC)分別為15.05、41.43、52.32。
　　綜合血漿藥物濃度>MPC的

9、時(shí)間超過(guò)(24-PAE)h、AUC24/MIC≧100或Cmax/MIC>8的指標(biāo)，建議恩諾沙星在控制由嗜水氣單胞菌(AH10)引起的草魚(yú)細(xì)菌性敗血癥時(shí)的給藥方案為：給藥劑量30 mg/kg體質(zhì)量，1次/d。根據(jù)肌肉內(nèi)恩諾沙星的藥動(dòng)學(xué)方程，藥殘達(dá)到國(guó)家限量標(biāo)準(zhǔn)所需時(shí)間約為32 d，所以建議休藥期不低于32 d。恩諾沙星在控制由嗜水氣單胞菌(CAAh01)引起的鯽魚(yú)細(xì)菌性敗血癥時(shí)的給藥方案為：給藥劑量20 mg/kg體質(zhì)量，1次/d。根據(jù)