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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:
研究胰島素抵抗(insulin resistance, IR)與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD)的關(guān)系,探索CKD患者發(fā)生IR的分子機(jī)制,尋找更適合CKD患者IR的干預(yù)藥物。
方法:
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)部分將細(xì)胞隨機(jī)分為6組:陰性對(duì)照組、2-脫氧葡萄糖(2-deoxyglucose,2-DG)組、胰島素組、尿素組、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ, AngⅡ)組和纈沙
2、坦組,通過(guò)尿素刺激誘發(fā)骨骼肌細(xì)胞IR,觀察干預(yù)藥物對(duì)骨骼肌細(xì)胞2-DG攝取的影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分將大鼠隨機(jī)分為4組:假手術(shù)組、模型組、AngⅡ組和纈沙坦組,建立5/6腎切除慢性腎衰大鼠模型,在造模前及造模后不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)大鼠腎功能、尿蛋白、血脂以及胰島素耐量(insulin-tolerance test, ITT)等指標(biāo),觀察干預(yù)藥物對(duì)腎衰大鼠IR的作用。對(duì)各組細(xì)胞及組織進(jìn)行western blot,檢測(cè)樣品中胰島素信號(hào)通路上關(guān)鍵蛋白IR
3、S-1、Akt的表達(dá)及其磷酸化情況。最后,對(duì)鈣離子拮抗劑(calcium channel blockers, CCB)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)對(duì)非糖尿病患者胰島素敏感性( insulin sensitivity, IS)的作用進(jìn)行meta分析,尋找更適
4、合的干預(yù)藥物。
結(jié)果:
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),尿素刺激下骨骼肌細(xì)胞2-DG攝取下降明顯(P<0.01),在此基礎(chǔ)上疊加AngⅡ,細(xì)胞2-DG攝取繼續(xù)降低(P=0.040),纈沙坦能部分緩解尿素造成的2-DG攝取減少(P=0.000)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,與假手術(shù)組相比,模型組大鼠腎功能(P<0.01)惡化、胰島素耐量曲線下面積明顯增加(P<0.01),血脂顯著升高(P<0.05)。AngⅡ組生化指標(biāo)與模型組無(wú)明顯差異(P>0.05)
5、,IS顯著降低(P=0.047),纈沙坦組腎功能(P<0.01)、白蛋白(P<0.05)和IS(P=0.000)均顯著優(yōu)于模型組。無(wú)論在體或離體實(shí)驗(yàn),模型組IRS-1和Akt酪氨酸磷酸化均較假手術(shù)組/胰島素對(duì)照組明顯降低(P<0.01),絲氨酸磷酸化則顯著升高(P<0.01)。在模型組基礎(chǔ)上疊加AngⅡ加重異常磷酸化(P<0.05),反之,疊加纈沙坦在一定程度上減輕異常磷酸化(P<0.05)。Meta分析結(jié)果顯示,ARB與CCB相比,能
6、夠顯著減輕非糖尿病患者胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型( homeostasis model of insulin resistance, HOMA-IR)指數(shù),而與ARB相比,ACEI緩解IR可能療效更佳。
結(jié)論:
慢性腎衰毒素蓄積使機(jī)體發(fā)生IR,骨骼肌IS下降,AngⅡ加重上述現(xiàn)象而纈沙坦能使其部分緩解。RAS與胰島素信號(hào)具有一段共同通路,以尿素為代表的毒素作用于IRS-PI3k-Akt通路上關(guān)鍵蛋白,使其發(fā)生異常磷酸化可能是
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