慢性腎臟病患者胰島素抵抗發(fā)生機制及其干預的研究.pdf

1、目的：
　　研究胰島素抵抗（insulin resistance, IR）與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）的關系，探索CKD患者發(fā)生IR的分子機制，尋找更適合CKD患者IR的干預藥物。
　　方法：
　　細胞實驗部分將細胞隨機分為6組：陰性對照組、2-脫氧葡萄糖（2-deoxyglucose,2-DG）組、胰島素組、尿素組、血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ, AngⅡ）組和纈沙

2、坦組，通過尿素刺激誘發(fā)骨骼肌細胞IR，觀察干預藥物對骨骼肌細胞2-DG攝取的影響。動物實驗部分將大鼠隨機分為4組：假手術組、模型組、AngⅡ組和纈沙坦組，建立5/6腎切除慢性腎衰大鼠模型，在造模前及造模后不同時間點檢測大鼠腎功能、尿蛋白、血脂以及胰島素耐量（insulin-tolerance test, ITT）等指標，觀察干預藥物對腎衰大鼠IR的作用。對各組細胞及組織進行western blot，檢測樣品中胰島素信號通路上關鍵蛋白IR

3、S-1、Akt的表達及其磷酸化情況。最后，對鈣離子拮抗劑（calcium channel blockers, CCB）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker, ARB）以及血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI）對非糖尿病患者胰島素敏感性（ insulin sensitivity, IS）的作用進行meta分析，尋找更適

4、合的干預藥物。
　　結果：
　　細胞實驗發(fā)現(xiàn)，尿素刺激下骨骼肌細胞2-DG攝取下降明顯（P<0.01），在此基礎上疊加AngⅡ，細胞2-DG攝取繼續(xù)降低（P=0.040），纈沙坦能部分緩解尿素造成的2-DG攝取減少（P=0.000）。動物實驗中，與假手術組相比，模型組大鼠腎功能（P<0.01）惡化、胰島素耐量曲線下面積明顯增加（P<0.01），血脂顯著升高（P<0.05）。AngⅡ組生化指標與模型組無明顯差異（P>0.05）

5、，IS顯著降低（P=0.047），纈沙坦組腎功能（P<0.01）、白蛋白（P<0.05）和IS（P=0.000）均顯著優(yōu)于模型組。無論在體或離體實驗，模型組IRS-1和Akt酪氨酸磷酸化均較假手術組/胰島素對照組明顯降低（P<0.01），絲氨酸磷酸化則顯著升高（P<0.01）。在模型組基礎上疊加AngⅡ加重異常磷酸化（P<0.05），反之，疊加纈沙坦在一定程度上減輕異常磷酸化（P<0.05）。Meta分析結果顯示，ARB與CCB相比，能

6、夠顯著減輕非糖尿病患者胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型（ homeostasis model of insulin resistance, HOMA-IR）指數(shù)，而與ARB相比，ACEI緩解IR可能療效更佳。
　　結論：
　　慢性腎衰毒素蓄積使機體發(fā)生IR，骨骼肌IS下降，AngⅡ加重上述現(xiàn)象而纈沙坦能使其部分緩解。RAS與胰島素信號具有一段共同通路，以尿素為代表的毒素作用于IRS-PI3k-Akt通路上關鍵蛋白，使其發(fā)生異常磷酸化可能是