BDNF-TrkB通路和Sirt-1介導(dǎo)硫化氫拮抗慢性應(yīng)激性抑郁.pdf

1、[研究背景與目的]
　　尋找一種新的有效的抗抑郁方法具有重大現(xiàn)實(shí)意義。硫化氫(hydrogen sulfide, H2S)是第三種內(nèi)源性氣體信號分子，具有神經(jīng)保護(hù)作用和神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)功能，我們曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)H2S可拮抗急性應(yīng)激性抑郁，本研究將探討H2S對慢性應(yīng)激性抑郁的拮抗作用，以深入闡明H2S的抗抑郁作用。
　　大量研究表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor, BDNF)及其受

2、體TrkB和沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(Silent mating type nformation regulation2 homolog,Sirt-1)具有抗抑郁作用。我們課題組發(fā)現(xiàn)H2S可上調(diào)神經(jīng)細(xì)胞中BDNF和Sirt1的表達(dá)，據(jù)此我們推測BDNF-TrkB通路和Sirt1參與H2S的抗抑郁作用。
　　因此，本課題通過建立慢性不可預(yù)測性溫和性應(yīng)激(chronic unpredictablemild stress, CUMS)

3、抑郁癥大鼠模型，觀察NaHS(H2S供體)對CUMS大鼠抑郁行為學(xué)的影響，以探討H2S對慢性應(yīng)激性抑郁的改善作用，并探討B(tài)DNF-TrkB通路和Sirt1是否參與H2S的抗慢性應(yīng)激性抑郁作用以闡明H2S抗抑郁作用的分子機(jī)制。
　　[方法]
　　雄性Wistar大鼠，體重200-220 g，隨機(jī)分為對照組、低劑量NaHS對照組(1.68 mg/kg*14 d,ip)、慢性不可預(yù)測性溫和性應(yīng)激(CUMS)組、低劑量(1.68mg

4、/kg*14 d, ip)NaHS治療組、高劑量(5.6mg/kg*14 d, ip)NaHS治療組、丙咪嗪(15mg/kg*14 d, ip)治療組、k252a阻斷組(1μg*14 d, icv)和Sirtinol阻斷組(15nmol*14 d, icv)。除對照組及低劑量NaHS對照組(1.68mg/kg*14 d,ip)外，其他各組均采用慢性不可預(yù)測性溫和性應(yīng)激(CUMS)4w建立動物抑郁模型，在CUMS2 w后，Vistar大鼠

5、在CUMS處理的同時(shí)給予NaHS(1.68,5.6 mg/kg*14 d,ip)、丙咪嗪(15mg/kg*14 d, ip)、或合用K252a(1μg*14 d, icv)或Sirtinol(15nmol*14 d, icv)干預(yù)2 w。
　　以NaHS(1.68mg/kg、5.6mg/kg，ip)為H2S供體，用強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)和新環(huán)境進(jìn)食抑制實(shí)驗(yàn)評價(jià)大鼠的抑郁水平，自發(fā)活動實(shí)驗(yàn)評價(jià)動物的運(yùn)動能力。
　　[結(jié)果]

6、r>　　1. H2S對 CUMS所致抑郁具有拮抗作用
　　CUMS4w并NaHS(1.68,5.6 mg/kg, ip)治療2w后，NaHS治療組的懸尾不動時(shí)間、強(qiáng)迫游泳不動時(shí)間和新環(huán)境進(jìn)食潛伏時(shí)間均低于CUMS組(P<0.01)，強(qiáng)迫游泳時(shí)間高于CUMS組(P<0.01)，表明H2S可改善CUMS大鼠的抑郁行為。
　　2.阻斷 BDNF-TrkB通路可逆轉(zhuǎn)H2S的抗抑郁效應(yīng)
　　CUMS4w、NaHS(1.68 mg

7、/kg, ip))治療并k252a(1nmol/ul, icv)阻斷2w后，k252a阻斷組大鼠懸尾不動時(shí)間、強(qiáng)迫游泳不動時(shí)間和新環(huán)境進(jìn)食潛伏時(shí)間均高于 NaHS(1.68mg/kg, ip)治療組(P<0.01)，強(qiáng)迫游泳時(shí)間低于NaHS(1.68mg/kg,ip)治療組(P<0.01)，表明阻斷BDNF-TrkB通路可逆轉(zhuǎn)H2S的抗抑郁效應(yīng)。
　　3.阻斷 Sirt-1可逆轉(zhuǎn)H2S的抗抑郁效應(yīng)
　　CUMS4w、NaHS

8、(1.68mg/kg, ip)治療并Sirtinol(15nmol/ul, icv)阻斷2w后，Sirtinol阻斷組大鼠懸尾不動時(shí)間、強(qiáng)迫游泳不動時(shí)間和新環(huán)境進(jìn)食潛伏時(shí)間均高于 NaHS(1.68mg/kg, ip)治療組(P<0.01)，強(qiáng)迫游泳時(shí)間低于NaHS(1.68mg/kg, ip)治療組(P<0.01)，表明阻斷Sirt-1通路可逆轉(zhuǎn)H2S的抗抑郁效應(yīng)。
　　[結(jié)論]
　　1. H2S對慢性應(yīng)激性抑郁具有拮抗作