SR-A1介導(dǎo)慢性應(yīng)激引起的抑郁癥.pdf

1、目的：抑郁癥嚴(yán)重危害人類健康，神經(jīng)炎癥學(xué)說在其進(jìn)展過程中起著重要的作用。A1類清道夫受體(Class A1 scavenger receptor，SR-A1)廣泛參與中樞和外周的炎癥反應(yīng)，并且在缺血性腦損傷中介導(dǎo)巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞極化發(fā)揮損傷作用。據(jù)此，我們提出假說SR-A1可能參與中樞炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的抑郁癥。為了驗(yàn)證這一假說，我們通過一系列在體實(shí)驗(yàn)，希望能進(jìn)一步了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。
　　方法：⑴采用慢性不可預(yù)測(cè)輕度應(yīng)激造模方法

2、，建立小鼠抑郁癥模型。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分為：野生對(duì)照組；野生造模組；敲除對(duì)照組；敲除造模組四組，通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)評(píng)估小鼠抑郁樣行為表現(xiàn)。⑵造模小鼠腦組織切片，通過尼氏染色觀察CMS造模對(duì)小鼠大腦皮層神經(jīng)元的損傷作用。⑶收取小鼠腦組織，提取mRNA，檢測(cè)SR-A1、炎癥因子、突觸可塑性相關(guān)蛋白、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和犬尿氨酸代謝酶的轉(zhuǎn)錄水平變化。⑷提取小鼠腦組織胞漿蛋白，用Western blot的方法檢測(cè)腦組織中的SR-A1蛋白表達(dá)水平以及p65通路

3、的激活。⑸小鼠行骨髓移植實(shí)驗(yàn)，恢復(fù)四周后造模，通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)評(píng)估小鼠抑郁樣行為表現(xiàn)。
　　結(jié)果：實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，CMS上調(diào)小鼠腦組織中SR-A1。SR-A1敲除造模組小鼠較野生造模組小鼠明顯抵抗慢性應(yīng)激引起的抑郁樣行為表現(xiàn)，包括糖水偏好度下降、強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)的不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SR-A1敲除小鼠減輕了CMS造模引起的中樞炎癥反應(yīng)、促炎因子表達(dá)增多，并緩解了犬尿酸代謝通路的活化，而神經(jīng)活性相關(guān)指標(biāo)包括突觸可塑性和

4、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不變或表達(dá)上調(diào)，而且SR-A1的敲除減輕了p65的激活，最后，骨髓移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，SR-A1敲除抵抗抑郁作用主要依賴小膠質(zhì)細(xì)胞而非外周浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞。
　　結(jié)論：當(dāng)SR-A1敲除后，小鼠能抵抗慢性不可預(yù)測(cè)輕度應(yīng)激引起的抑郁樣行為學(xué)改變，SR-A1可能參與介導(dǎo)了慢性應(yīng)激引起的小鼠抑郁樣癥狀，其作用可能是通過介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M1表型分化，促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加重炎癥反應(yīng)和犬尿氨酸代謝不平衡實(shí)現(xiàn)的，以上結(jié)果為靶向炎癥