一個(gè)新的先天性單純性小眼球家系的致病基因位點(diǎn)定位于17p12-q12.pdf

1、先天性小眼球（congenital microphthalmia，CMIC，OMIM309700）是一種先天發(fā)育異常性眼科疾病，主要表現(xiàn)為眼球體積?。s為正常人的2/3）、眼球前后徑小于正常范圍（<20 mm）、瞼裂窄、眼眶小、眼球深陷于眼眶內(nèi)等，伴有高度遠(yuǎn)視（+7.00-+13.00D），常并發(fā)閉角型青光眼。國(guó)外報(bào)道先天性小眼球患病率約為0.015％，國(guó)內(nèi)約為0.012％。該病散發(fā)病例居多，也有家族遺傳的報(bào)道，遺傳方式有常染色體顯性遺

2、傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳。先天性小眼球具有遺傳異質(zhì)性，多個(gè)研究小組通過(guò)不同的家系研究將致病基因分別定位于不同染色體上，并已克隆了數(shù)個(gè)基因。該病的發(fā)病機(jī)制還不太清楚，目前認(rèn)為小眼球的形成可能與多個(gè)眼球發(fā)育相關(guān)基因的突變有關(guān)。 本研究收集到一個(gè)山東青島遺傳五代的先天性單純性小眼球家系，我們采集了其中三代共28個(gè)家系成員的血樣，包括男性15人，女性13人，9名患者在家系內(nèi)連續(xù)三代分布，無(wú)明顯性別差異，符合常染色體顯性遺傳特

3、征。我室先排除了8個(gè)已知的致病基因和區(qū)間，隨后對(duì)家系中19名成員（包括所有患者）進(jìn)行全基因組掃描和連鎖分析，結(jié)果在D17S1857處得到最大LOD值3.86（θ=0）。接下來(lái)選取該位點(diǎn)附近遺傳距離更近的微衛(wèi)星標(biāo)記對(duì)家系所有成員進(jìn)行基因分型，開(kāi)展精細(xì)定位研究，在D17S1824得到一個(gè)最大兩點(diǎn)LOD值4.97（θ=0），臨近的微衛(wèi)星標(biāo)記多處肯定和支持連鎖，LOD值最高達(dá)到4.91。利用精細(xì)定位微衛(wèi)星標(biāo)記進(jìn)行單體型分析，最終將疾病區(qū)間定位于

4、17號(hào)染色體17p12-q12的2個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記D17S799和D17S1293之間20.78cM的區(qū)域。 根據(jù)功能候選策略，結(jié)合眼球發(fā)育的相關(guān)機(jī)制，分析UCSC數(shù)據(jù)庫(kù)D17S799至D17S1293之間及其附近的基因，我們對(duì)區(qū)間內(nèi)CRYBA1、UNC119、NCOR1、SPAG5、PROCA1等8個(gè)候選基因的編碼區(qū)進(jìn)行突變篩查，未找到與疾病共分離的突變。進(jìn)一步分析這8個(gè)候選基因的非編碼區(qū)、對(duì)區(qū)間內(nèi)其他候選基因進(jìn)行突變篩查，有望克