復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌中ERK、JNK-MAPK通路的激活或抑制及FAK、Ezrin、Paxillin、Integrinβ3、TrkC的表達(dá)與ERK-MAPK通路關(guān)系的研究.pdf

1、目的：絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)包括ERK、JNK等，它是細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)通路，在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。FAK、Ezrin、Paxillin、Integrinβ3、TrkC可能與此信號傳導(dǎo)通路有關(guān)。本研究檢測ERK、JNK、FAK、Ezrin、Paxillin、Integrinβ3、TrkC在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌中的表達(dá)情況，探討在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌中ERK、JNK/MAPK通路的激活情況，及FAK、Ez

2、rin、Paxillin、Integrinβ3、TrkC的表達(dá)與ERK/MAPK通路的關(guān)系。 方法：收集1994-2006年廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科及廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院外科住院的女性乳腺癌患者共100例，收集臨床資料，通過電話或通信隨訪，獲得復(fù)發(fā)及生存情況。100例病人分成兩個(gè)組：實(shí)驗(yàn)組為乳腺癌根治術(shù)后半年以上出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者共46例，標(biāo)本取自1994-2006年在該兩所醫(yī)院手術(shù)并有完整的臨床資料的患者，對照組為手術(shù)時(shí)間

3、相近、發(fā)病年齡相近的乳腺癌根治術(shù)后未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者共54例。石蠟封存組織塊切片，應(yīng)用免疫組織化學(xué)和核酸原位雜交技術(shù)，檢測ERK、JNK、FAK、Integrinβ3、Paxillin、Ezrin、TrkC、ER、PR、CerbB-2在實(shí)驗(yàn)組、對照組的表達(dá)情況，并對實(shí)驗(yàn)組、對照組的臨床病理因素進(jìn)行研究。 結(jié)果：①ERK在實(shí)驗(yàn)組(復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組)與對照組(無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組)中的陽性表達(dá)率分別為63.04％、38.89％，ERK在實(shí)驗(yàn)組中的表

4、達(dá)較對照組顯著增高(P<0.05)；JNK在實(shí)驗(yàn)組與對照組中的陽性表達(dá)率分別為60.87％，75.93％(p>0.05)，JNK在對照組中表達(dá)較與實(shí)驗(yàn)組高，但差異無顯著性(P>0.05)。②FAK在實(shí)驗(yàn)組與對照組中的陽性表達(dá)率分別為73.91％、42.59％，F(xiàn)AK在實(shí)驗(yàn)組中的表達(dá)較對照組顯著增高(p<0.01)；Ezrin在實(shí)驗(yàn)組與對照組中的陽性表達(dá)率分別為78.26％、51.85％，Ezrin在實(shí)驗(yàn)組中的表達(dá)較對照組顯著增高(p<0

5、.01)。③Paxillin在實(shí)驗(yàn)組與對照組中的陽性表達(dá)率分別為50.00％，40.74％，(p>0.05)，Paxillin在實(shí)驗(yàn)組的表達(dá)較對照組增高，但差異無顯著性(P>0.05)。④Integrinβ3在實(shí)驗(yàn)組與對照組中的陽性表達(dá)率分別為58.70％、33.33％，Integrinβ3在實(shí)驗(yàn)組中的表達(dá)較對照組顯著增高(p<0.05)；TrkC在實(shí)驗(yàn)組與對照組中的陽性表達(dá)率分別為50.00％、24.07％，TrkC在實(shí)驗(yàn)組中的表達(dá)較

6、對照組顯著增高(p<0.01)。⑤FAK、ERK、Ezrin的表達(dá)呈現(xiàn)彼此正相關(guān)的關(guān)系(P均<0.05)。⑥Integrinβ3的表達(dá)與Ezrin相關(guān)(P<0.01)，但與ERK不相關(guān)(P>0.05)。⑦TrkC與ERK、Ezrin、FAK、Integrinβ3表達(dá)均無相關(guān)性(P>0.05)。⑧對臨床病理因素包括發(fā)病年齡、腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、pTNM分期進(jìn)行壽命表法及單因素Kaplan-Meier法分析，結(jié)果顯示：發(fā)病年齡、腫瘤

7、大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、pTNM分期均與乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率有關(guān)。⑨對十個(gè)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)包括ERK、JNK、FAK、Ezrin、Integrinβ3、TrkC、Paxillin、ER、PR、CerbB-2進(jìn)行壽命表法及單因素Kaplan-Meier法分析，結(jié)果顯示：ERK、FAK、Ezrin、Integrinβ3、TrkC、ER六個(gè)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)均與乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率有關(guān)。⑩將單因素分析中與乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)的臨床病理因素及

8、實(shí)驗(yàn)指標(biāo)包括發(fā)病年齡、腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、pTNM分期、ERK、FAK、Ezrin、Integrinβ3、TrkC、ER共十個(gè)因素放入多因素COX模型中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：在α=0.05水平上，經(jīng)逐步后退法篩選，逐步剔除pTNM分期、TrkC、腫瘤大小、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、發(fā)病年齡、Integrinβ3后，顯示ER、FAK、ERK、Ezrin與乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P均<0.01)。其中ER的B(相關(guān)系數(shù))為-1.287，

9、OR(比值比)為0.276；ERK、Ezrin、FAK的B依次為1.908、1.611、1.529，OR依次為6.742、5.007、4.611。 結(jié)論：⑴實(shí)驗(yàn)組中，ERK通路明顯激活，JNK通路可能受抑制。ERK通路的激活、JNK.通路受抑制在乳腺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生中扮演了重要角色。⑵實(shí)驗(yàn)組中FAK、Ezrin、Integrinβ3、TrkC表達(dá)增高，受到激活，促進(jìn)乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。⑶實(shí)驗(yàn)組中Paxillin可能

10、被激活，促進(jìn)乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。⑷實(shí)驗(yàn)組中ER表達(dá)降低，在乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中受到抑制或拮抗。⑸FAK、Ezrin協(xié)同作用或與ERK結(jié)合成復(fù)合物，激活ERK/MAPK通路，促進(jìn)乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。⑹Integrinβ3與Ezrin有協(xié)同作用，促進(jìn)乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但I(xiàn)ntegrinβ3的作用不是通過ERK/APK通路的激活實(shí)現(xiàn)的。⑺TrkC的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，TrkC的作用與ERK/MAPK

11、通路的激活無關(guān)，可能與乳腺癌細(xì)胞的自分泌有關(guān)。⑻臨床病理因素中，腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小>5 cm、發(fā)病年齡<40歲、臨床分期Ⅲ期是乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。⑼實(shí)驗(yàn)指標(biāo)中，F(xiàn)AK、ERK、Ezrin、Integrinβ3、TrkC是乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，ER是乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素。⑽所有因素(包括臨床病理因素和實(shí)驗(yàn)指標(biāo))中，F(xiàn)AK、ERK、Ezrin是乳腺癌根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ER是乳腺