拉米夫定耐藥患者乙型肝炎病毒聚合酶基因突變模式及臨床處理.pdf

1、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的慢性感染是全球性健康問(wèn)題,全球約有3.5億感染者,中國(guó)是HBV感染的高流行區(qū),大約有1.2億HBV感染者,其中3000萬(wàn)為慢性乙型肝炎患者。慢性HBV感染是引起肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要原因。完全和持續(xù)地抑制病毒復(fù)制是慢性HBV感染患者最重要的治療目標(biāo),在這方面,核苷(酸)類(lèi)似物的應(yīng)用大大改善了這些患者的預(yù)后,阻止了肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生。拉米夫定(lamivudine,LA

2、M)是首個(gè)被批準(zhǔn)用于慢性乙型肝炎治療的核苷類(lèi)似物,由于其療效高、安全性好、價(jià)格相對(duì)較低,已在全球范圍內(nèi)被廣泛用于慢性乙型肝炎患者的治療。然而,核苷(酸)類(lèi)似物的主要缺點(diǎn)在于長(zhǎng)期治療可引起HBV耐藥突變,限制其抑制病毒復(fù)制的效力。最近的研究表明,LAM治療4年以上,約70.0％的患者出現(xiàn)了由HBV聚合酶基因的酪氨酸-蛋氨酸-天門(mén)冬氨酸-天門(mén)冬氨酸(YMDD)基序突變所產(chǎn)生的LAM耐藥HBV突變株,并可伴隨病毒學(xué)/生化學(xué)突破、肝炎活動(dòng)、甚至

3、肝功能失代償和死亡。LAM耐藥后的處理已成為臨床上面臨的一個(gè)新課題。阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV)是一種新的核苷酸類(lèi)似物,已被證實(shí)在體內(nèi)能夠有效地抑制LAM耐藥的HBV。本課題主要是通過(guò)對(duì)LAM耐藥患者的分析,初步了解在LAM治療過(guò)程中出現(xiàn)耐藥后HBV聚合酶基因突變模式及臨床特征,評(píng)價(jià)ADV單藥或聯(lián)合LAM治療LAM耐藥患者的療效和安全性。 第一部分拉米夫定耐藥患者HBV聚合酶基因突變模式及臨床特征

4、 目的：分析在LAM治療慢性乙型肝炎過(guò)程中出現(xiàn)LAM臨床耐藥后HBV聚合酶基因突變模式及臨床特征。 方法：對(duì)治療過(guò)程中出現(xiàn)LAM耐藥的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行HBV聚合酶基因測(cè)序,分析LAM耐藥時(shí)不同突變類(lèi)型患者的臨床特征。 結(jié)果：195例患者檢測(cè)到LAM相關(guān)(rtV173/L、rtL180M和rtM204I/V)的HBV聚合酶基因突變,99.0％(193/195)的患者存在YMDD基序突變,其中四種主要突變類(lèi)型是:r

5、tM204I(33.3％),rtL180M+rtM204V(25.6％),rtL180M+rtM204I(21.5％),rtV173L+rtL180M+rtM204V(11.3％)。和riM204I相比,rtM204V更多以聯(lián)合rtL180M突變的形式存在(P<0.01)。發(fā)現(xiàn)LAM耐藥時(shí),四種突變類(lèi)型患者的血清HBV DNA、ALT水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論：本研究證實(shí)YMDD基序突變是引起LAM耐藥的

6、最主要原因。與LAM耐藥相關(guān)的HBV聚合酶基因常見(jiàn)突變模式是rtM204I,rcL180M+rtM204V,rtL180M+rtM204I,rtV173L+rtL180M+rtM204V。rtM204V更多以聯(lián)合rtL180M突變的形式存在。本研究提示在發(fā)現(xiàn)LAM耐藥時(shí)患者臨床病情與HBV聚合酶基因突變類(lèi)型可能無(wú)關(guān)。 第二部分阿德福韋酯單藥或聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的臨床研究 目的：評(píng)價(jià)長(zhǎng)期接受LAM

7、治療出現(xiàn)耐藥的慢性乙型肝炎患者給予ADV單藥治療或ADV與LAM聯(lián)合治療的有效性與安全性。 方法：124例LAM耐藥的慢性乙型肝炎患者分別給予ADV單藥治療或ADV聯(lián)合LAM治療24至48周,并對(duì)此進(jìn)行回顧性分析。在基線(xiàn)和治療期間發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破的任一時(shí)間點(diǎn)上,進(jìn)行HBV聚合酶基因測(cè)序以明確LAM和ADV相關(guān)耐藥突變情況,治療期間隨訪(fǎng)所有患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查。 結(jié)果：74例患者接受ADV和LAM聯(lián)合治療,50例患者改為A

8、DV單藥治療,2組患者的基線(xiàn)特征沒(méi)有差異。在開(kāi)始ADV治療24周后,ADV聯(lián)合LAM治療組中,血清HBVDNA下降到檢測(cè)限以下的患者占70.3％,明顯高于ADV單藥治療組的48.0％(P<0.05);兩組患者的ALT復(fù)常率分別為94.6％和96.0％,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ADV單藥治療組患者HBV DNA下降的對(duì)數(shù)值,在12周和24周均明顯低于ADV聯(lián)合LAM治療組12周時(shí)(1.99±0.64)對(duì)(2.55±0.74

9、),P<0.01;24周時(shí)(2.61±0.80)對(duì)(3.19±0.82),P<0.01]。治療24周時(shí),在兩組患者中,與基線(xiàn)HBV DNA>106拷貝/ml的患者比較,基線(xiàn)HBV DNA<106拷貝/ml的患者HBV DNA下降到檢測(cè)限以下更多見(jiàn)(兩組均是P<0.05)。同種治療方法,不同突變模式患者HBV DNA水平下降的對(duì)數(shù)值比較無(wú)差別。治療48周時(shí),ADV聯(lián)合LAM治療組43例患者療效穩(wěn)定,而ADV單藥治療組27例患者中有4例(1