核糖體蛋白L13與癌基因MDM2介導(dǎo)的p53之間關(guān)系及其生物學(xué)功能的研究.pdf

1、癌基因蛋白MDM2調(diào)節(jié)腫瘤抑制蛋白p53的過程是一個重要的負(fù)反饋機(jī)制。在正常生理條件下，p53主要由于MDM2調(diào)節(jié)其泛素化和降解途徑而致使其半衰期較短。但在一些病理情況下，由于多種細(xì)胞信號通路被激活并阻礙了MDM2對p53的調(diào)節(jié)功能，結(jié)果導(dǎo)致p53活性增強，從而使p53的半衰期延長。除了涉及細(xì)胞周期和凋亡等能使p53感應(yīng)的調(diào)節(jié)基因外，被激活的p53本身也能誘導(dǎo)MDM2的轉(zhuǎn)錄，從而又反過來抑制p53的功能。因而，對這一負(fù)反饋途徑的嚴(yán)密調(diào)節(jié)

2、對于細(xì)胞響應(yīng)各種壓力是至關(guān)重要的。
　　 在本論文中，我們主要探討核糖體蛋白L13與MDM2之間的關(guān)系，L13通過抑制MDM2的功能，導(dǎo)致了p53的穩(wěn)定和活化。L13對MDM2的E3連接酶活性的抑制與之前報道過的L11功能相似，L13和L11都誘導(dǎo)了p53的反應(yīng)。在低濃度的放線菌素D處理下，L13與MDM2的作用增強，這預(yù)示著MDM2/L13之間的相互作用引發(fā)了一條經(jīng)典途徑即反應(yīng)在核糖體發(fā)生受到干擾時p53更加穩(wěn)定。
　　

3、 抑癌基因蛋白p53可以被多種與腫瘤發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞壓力信號所誘導(dǎo)，伴隨著p53的活化及穩(wěn)定的是E3連接酶活性的抑制。我們在此展示L13可以和MDM2相互作用，抑制了p53的降解，并為核糖體發(fā)生受到干擾時二者之間作用增強提供了證據(jù)。MDM2自身在細(xì)胞中表達(dá)時定位在核漿中，L13定位在核仁中。當(dāng)二者共同表達(dá)時，我們可以發(fā)現(xiàn)二者共定位在核仁中。我們的結(jié)果顯示了在這些情況下p53感應(yīng)的新途徑，并為藥物治療提供了又一靶點。
　　 USP

4、2a與MDM2結(jié)合并去泛素化MDM2，過量表達(dá)USP2a導(dǎo)致MDM2的積累，這一作用表現(xiàn)出劑量依賴性并促進(jìn)了MDM2調(diào)節(jié)的p53的降解。我們的實驗證明L13和USP2a在對MDM2的作用中，表現(xiàn)出完全相反的作用，或許二者在細(xì)胞內(nèi)是一種協(xié)調(diào)共存的關(guān)系。同時，我們也發(fā)現(xiàn)了L13與去泛素化酶UCHL2之間有著一定的關(guān)系，比如L13可以把UCHL2拉進(jìn)核仁，并競爭性地與MDM2結(jié)合。至于，USP2a與UCHL2之間有什么關(guān)系，它們與L13和MD