氟西汀對抑郁模型小鼠作用機理的基因芯片研究.pdf

1、抑郁癥是一種情感性精神病，以悲傷、絕望和沮喪等情緒為特征，并可有自殺傾向。隨著人口的逐步老化，抑郁癥在60歲以上人群中的發(fā)病率將高達20％-50％。氟西汀屬第三代選擇性的5-HT再攝取抑制劑類抗抑郁藥，但臨床病人癥狀改善需用藥治療3-5周才見效，在作用時程上與單胺遞質(zhì)學(xué)說不相吻合。提示氟西汀的藥效可能包含更廣泛的藥理作用機制。 目的：本研究針對氟西汀顯效明顯滯后現(xiàn)象，建立長期慢性輕度應(yīng)激致抑郁的小鼠模型，利用基因芯片技術(shù)對氟西汀

2、的作用機制進行較全面的探討。 方法：(1)實驗通過對BALB/c小鼠連續(xù)10周施加9種隨機安排的應(yīng)激源造成慢性應(yīng)激致抑郁模型。(2)對模型動物進行1小時單瓶蔗糖飲水、曠場自發(fā)運動和強迫游泳試驗，測試氟西汀對小鼠抑郁相關(guān)癥狀，如快感缺失、自發(fā)運動減少和絕望情緒是否具有改善作用；(3)通過Morris水迷宮實驗檢測氟西汀對抑郁模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力是否具有提高作用；(4)應(yīng)用基因芯片技術(shù)(Clontech公司的小鼠1.2表達譜基因芯片

3、)和Superarray公司的Ca2+/cAMP通路發(fā)現(xiàn)者芯片觀察慢性輕度應(yīng)激抑郁模型動物大腦皮層和海馬基因表達的變化及氟西汀干預(yù)后的改變。 結(jié)果：(1)經(jīng)過10周慢性應(yīng)激處理的小鼠蔗糖溶液飲用量下降，自發(fā)活動減少，空間學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降，強迫游泳實驗掙扎時間縮短，認為是一種能夠反映抑郁病癥的較為理想的模型。(2)8周長期氟西汀給藥(0.25mg/kg)可使抑郁模型小鼠蔗糖溶液飲用量和自發(fā)活動路程顯著提高(P＜0.05)，強迫

4、游泳實驗的絕望時間也明顯縮短(P＜0.05)；(3)在Morris水迷宮實驗中，氟西汀給藥組的動物找到實臺的潛伏期明顯縮短(P＜0.05)；(4)基因芯片結(jié)果顯示，在模型動物的皮層、海馬部位，共有267個基因表達發(fā)生變化，其中197個基因表達上調(diào)，70個基因下調(diào)；而在氟西汀給藥組動物皮層和海馬部位，共有192個基因表達發(fā)生變化，其中47個基因表達上調(diào)，145個基因下調(diào)。在兩組芯片中，變化最為明顯的是與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的酶類，如Ercc