氟西汀的手性拆分及機理研究.pdf

1、本論文分別在反相和正相實驗條件下使用β-環(huán)糊精手性流動相添加劑和(纖維素-三[4-甲基苯基氨基甲酸酯])手性固定相拆分氟西汀對映異構(gòu)體,并改變有機修飾劑、流動相添加劑、溫度等實驗條件考察其對分離效果的影響。通過計算對手性拆分過程中的熱力學參數(shù),成功地解釋了β-環(huán)糊精和(纖維素-三[4-甲基苯基氨基甲酸酯])對氟西汀對映體的拆分機理。此外,還在分子水平具體描述了β-環(huán)糊精和氟西汀的手性識別機制。
　　 在反相實驗條件中,調(diào)節(jié)有甲醇

2、比例、KH2PO4/H3PO4緩沖鹽含量、pH值、環(huán)糊精濃度和溫度等實驗條件,觀察氟西汀保留時間和選擇性因子的改變。通過實驗發(fā)現(xiàn):甲醇比例,KH2PO4/H3PO4緩沖鹽含量,pH值和溫度越低,保留時間(tR)越久:而環(huán)糊精濃度增高則有利于對映體的出峰時間加快。
　　 在正相實驗條件中,調(diào)節(jié)異丙醇與正己烷比例、二乙胺含量和溫度等實驗條件,觀察氟西汀保留時間和選擇性因子的改變。通過實驗發(fā)現(xiàn):異丙醇比例越低,溫度越低,則越有利于保留

3、時間(tR)的延長,分離度(Rs)增大。此外,通過溫度實驗條件的改變,可以得出氟西汀與纖維素衍生物之間的相互作用是焓驅(qū)動過程,且通過lnk與1/T的Van'tHoff曲線,可得出相互作用過程中的△H,再通過比較兩者的△H差,結(jié)果顯示相較于(R)-氟西汀,(S)-氟西汀與(纖維素-三[4-甲基苯基氨基甲酸酯])手性固定相結(jié)合地更為緊密。
　　 在手性識別機理研究方面,首先使用自動對接方法(AutoDock)模擬氟西汀對映體與β-環(huán)

4、糊精的包結(jié)過程,結(jié)果中選擇最高簇中能量最低的包合物,結(jié)果顯示(R)-氟西汀比(S)-氟西汀與β-環(huán)糊精結(jié)合得更穩(wěn)定。再使用ONIOM分層計算對自動對接(AutoDock)得到的優(yōu)勢構(gòu)象進一步精確優(yōu)化。比較兩者構(gòu)象發(fā)現(xiàn),相對于(S)-氟西汀,(R)-氟西汀的手性碳原子更接近β-環(huán)糊精的XY平面以及手性碳原子。在此基礎上,還使用自然鍵軌道分析(NBO)進一步研究主客體之間的相互作用。結(jié)果顯示在β-環(huán)糊精對氟西汀的手性識別過程中,氫鍵作用和超