YAP調(diào)控人肝癌細(xì)胞增殖的分子機(jī)理的研究.pdf

1、Yes結(jié)合蛋白(YAP)是Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的核心轉(zhuǎn)錄輔激活因子。這條信號(hào)通路在器官大小調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在小鼠中的異常調(diào)控可以導(dǎo)致肝腫瘤的發(fā)生。目前YAP在人類肝細(xì)胞癌中所起的作用并不清楚。在本論文中,我們利用組織芯片免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)YAP在約40％的人肝細(xì)胞癌組織標(biāo)本中高表達(dá)。在人肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中沉默YAP蛋白導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞G1期到S期細(xì)胞周期停滯及非錨定生長(zhǎng)能力的減弱。免疫缺陷小鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)中,

2、YAP蛋白的沉默使人肝細(xì)胞癌細(xì)胞在體內(nèi)的成瘤能力顯著減弱。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)YAP可以通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子TEAD結(jié)合在細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制因子p21Cipl/WAF1基因的啟動(dòng)子區(qū)域并抑制p21Cip1/WAF1 mRNA的表達(dá)。在人肝細(xì)胞癌細(xì)胞中重新沉默由YAP沉默導(dǎo)致表達(dá)上升的p21Cip1/WAF1可以挽救因YAP沉默導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞周期停滯。最后我們還發(fā)現(xiàn)YAP蛋白的沉默可以增加人肝細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)于化療藥物順鉑的敏感性。綜上所述,YAP是