抗抑郁新藥文拉法新的合成研究.pdf

1、全世界十大疾病中，精神抑郁癥位于第五位。尤其是在工作、生活受到挫折時，抑郁癥多有不同程度的表現(xiàn)。為了減少抑郁癥的發(fā)病率，世界各國都著手開發(fā)抗抑郁藥物。 文拉法新是一種不同于其它抗抑郁藥的具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理學(xué)作用的新型抗抑郁藥。論文對文拉法新的化學(xué)結(jié)構(gòu)和其衍生物體系進(jìn)行了介紹；從藥物學(xué)角度，探討了抗抑郁藥的設(shè)計(jì)原則，進(jìn)一步突出了文拉法新的藥理學(xué)特性。同時，論文介紹了目前國內(nèi)外合成文拉法新的主要工藝，對比了采用經(jīng)腈化中間體合

2、成、經(jīng)酰胺化中間體合成、經(jīng)胺基鹵代烴中間體合成和擬經(jīng)環(huán)氧化產(chǎn)物中間體合成等四種方法合成文拉法新的各自方法的優(yōu)缺點(diǎn)。 本文以苯甲醚為原料，經(jīng)傅—克?；磻?yīng)、胺化、還原、氯代和格氏反應(yīng)制備文拉法新的合成研究，對現(xiàn)有的工藝進(jìn)行了部分改進(jìn)，使用SOCl2代替以往工藝中的溴代物，解決了從A3制備A4過程中甲基被脫去的問題；在從A2到A3反應(yīng)的過程中，向反應(yīng)體系中添加少量的碘化鈉作為反應(yīng)的催化劑，提高了反應(yīng)的全程收率。 論文通過實(shí)驗(yàn)

3、確定了從苯甲醚到文拉法新五步反應(yīng)中每一步反應(yīng)的原料加量，考察了加料方式對反應(yīng)收率的影響；利用MS、1H-NMR、NMR、HLPC等手段完成了對反應(yīng)制備得到的中間體A1(4-甲氧基-α-氯代苯乙酮)、A2(4-甲氧基-α-二甲氨基苯乙酮)、A3(N，N-二甲基-2-羥基-(4-甲氧基)苯乙胺)、A4(N，N-二甲基-2-氯-(4-甲氧基)苯乙胺)和目標(biāo)產(chǎn)品文拉法新進(jìn)行了表征。并且分離制備得到了左右旋的文拉法新。同時，論文對文拉法新的初步藥

4、代的實(shí)驗(yàn)研究。通過實(shí)驗(yàn)，可以得出以下結(jié)論： 1.制備文拉法新的五步反應(yīng)中，第一步反應(yīng)制備A1中間體過程中原料的加料方式影響著A1的平均收率?？刂茰囟?℃～4℃，向三氯化鋁的乙醇溶液中滴加苯甲醚可以使A1粗產(chǎn)品的平均收率達(dá)到93﹪。經(jīng)過純化后，A1的平均收率為81.8﹪。 2.從A1到A2的制備過程中，向反應(yīng)體系中加入NaI作為催化劑有利于提高A2的產(chǎn)率。當(dāng)A1中間體與NaI的質(zhì)量比為300∶1時，A2的平均得率可以達(dá)到7

5、0.9﹪，比體系中不存在NaI時的平均得率提高27.2﹪；實(shí)驗(yàn)獲得的粗品A2無需進(jìn)一步純化，可直接用于下步反應(yīng)。 3.從A2到A3的制備過程中，當(dāng)A2與NaBH4的質(zhì)量比為4∶1時，A3的平均收率可以達(dá)到95.9﹪，提純后A3的手率為59.1﹪。 4.使用SOCl2進(jìn)行鹵代反應(yīng)，解決了從A3制備A4過程中甲基被脫去的問題，A4產(chǎn)品的得率為51.1﹪，測得mp：149℃～151℃。 5.從A4到A5的反應(yīng)過程，A5

6、的得率為49.6﹪。通過MS與NMR分析，可以進(jìn)一步確認(rèn)，實(shí)驗(yàn)制備得到的化合物A5即為化合物文拉法新，液相色譜分析表明實(shí)驗(yàn)制備得到的文拉法新的純度為96.4﹪。 6.實(shí)驗(yàn)對制備得到的文拉法新進(jìn)行了拆分，拆分的結(jié)果表明：以D和L二對甲苯甲酰酒石酸為酸性拆分試劑進(jìn)行拆分，經(jīng)三次重結(jié)晶至熔點(diǎn)和比旋光度恒定，再堿化制得手性分子。右旋文拉法新熔點(diǎn)(mp)102℃～104℃，[α]25D+25.3°；左旋文拉法新mp102℃～104℃，[α