病毒介導(dǎo)的果蠅多底物脫氧核糖核苷酸激酶基因治療胃癌的研究.pdf

1、中國醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人申明所呈交的學(xué)位論文是我本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。據(jù)我所知，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果，也不包含為獲得我?；蚱渌逃龣C(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書而使用過的材料，與我一同工作的同志對本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說明并表示謝意。申請學(xué)位論文與資料若有不實(shí)之處，本人承擔(dān)一切相關(guān)責(zé)任。論文作者簽名：盥!日期：中國醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)

2、位論文版權(quán)使用授權(quán)書本人完全了解中國醫(yī)科大學(xué)有關(guān)保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的規(guī)定，即：研究生在攻讀學(xué)位期間論文工作的知識(shí)產(chǎn)權(quán)單位屬中國醫(yī)科大學(xué)。本人保證畢業(yè)離校后，發(fā)表論文或使用論文工作成果時(shí)署名單位為中國醫(yī)科大學(xué)，且導(dǎo)師為通訊作者，通訊作者單位亦署名為中國醫(yī)科大學(xué)。學(xué)校有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤，允許論文被查閱和借閱。學(xué)校可以公布學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容(保密內(nèi)容除外)，以采用影印、縮印或其他手段保存論文。論文作者簽名：指

3、導(dǎo)教師簽名：日期：瓣、矗麓滏量爹豫強(qiáng)疆疆甏露氌罾，；b露l毳蠢謄昏P中文論著摘要病毒介導(dǎo)的果蠅多底物脫氧核糖核苷酸激酶基因治療胃癌的研究目的癌癥的基因治療是一種有可能根治腫瘤和轉(zhuǎn)移而不損傷正常組織的特殊治療手段。在自殺基因治療中，基因編碼的激酶首先被轉(zhuǎn)導(dǎo)入腫瘤表達(dá)，再輔以前藥治療是最常見的腫瘤自殺基因治療策略，核苷酸激酶可以磷酸化核苷酸類似物(癌前藥物)為毒性代謝產(chǎn)物，干擾DNA的合成復(fù)制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。目前廣泛應(yīng)用的基因治療系

4、統(tǒng)為單純皰疹病毒I型胸腺嘧啶激酶／戊環(huán)鳥苷(HSVTK／GCV)系統(tǒng)。GCV本身無毒性，在HSVTK作用下，變成GCV單磷酸鹽(ocv—MP)，再經(jīng)內(nèi)源性細(xì)胞激酶作用，迅速轉(zhuǎn)化為其二磷酸(GCVDP)和三磷酸鹽(GCVTP)，后者對增殖中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有高度毒性。雖然哺乳動(dòng)物細(xì)胞胸腺嘧啶激酶也能催化GCV的轉(zhuǎn)化，但HSVTK的作用比其強(qiáng)200倍。事實(shí)說明HSVT剛GCV引起腫瘤細(xì)胞凋亡。HSVTK／GCV系統(tǒng)不僅能殺滅表達(dá)HSVTK的

5、細(xì)胞，且GCVTP能夠通過細(xì)胞問縫隙連接殺死毗鄰的未轉(zhuǎn)染HSVTK的癌細(xì)胞，即具有顯著的旁觀者效應(yīng)(bystandereffect，BSE)。其它被普遍研究的還有細(xì)菌胞嘧啶脫氨酶／5氟胞嘧啶(CD／5FC)系統(tǒng)，自殺基因的治療效率已被許多腫瘤的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型所證實(shí)，包括肝癌，大腸癌，黑色素瘤，白血病，胰腺癌，卵巢癌及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。雖然在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的治療效果被肯定，但自殺基因在臨床上的應(yīng)用有著殺傷效率有限及使用安全性問題。胃癌是目前中