基于SARS和H5N1病毒關(guān)鍵蛋白酶的計算機(jī)輔助藥物設(shè)計.pdf

1、近年來隨著環(huán)境的變化，日益頻繁的病毒變異引發(fā)猖獗的疾病爆發(fā)流行，首先是HIV，隨后是SARS和H5N1。病毒全球范圍內(nèi)大規(guī)模的傳播不僅造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，而且嚴(yán)重威脅了人類的健康和生命安全。尤其是H5N1病毒可能引發(fā)的世界范圍的流感爆發(fā)更引起了世界性的廣泛關(guān)注，使得禽流感病毒及其藥物成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本文進(jìn)行了以SARS冠狀病毒主蛋白酶為靶標(biāo)的藥物設(shè)計研究。 ㈠緊密結(jié)合全球抗擊禽流感病毒藥物的研究新成果，以分子生物學(xué)為基礎(chǔ)，

2、以分子模擬為手段，以禽流感病毒最主要的蛋白酶-神經(jīng)氨酸酶NA的同源模建的三維結(jié)構(gòu)為靶點(diǎn)，系統(tǒng)研究了當(dāng)前的抗流感藥物與H5N1的神經(jīng)氨酸酶NA之間的相互作用，對當(dāng)前新出現(xiàn)的禽流感H5N1-NA病毒株的抗藥性進(jìn)行了研究。得出了NA活性口袋骨架性氨基酸的變異導(dǎo)致口袋疏水環(huán)境的變化可能是病毒對藥物產(chǎn)生抗藥性的原因。對神經(jīng)氨酸酶NA的三維結(jié)構(gòu)的研究為我們對藥物的修飾提供了分子結(jié)構(gòu)的信息。以H5N1-NA晶體結(jié)構(gòu)為藥物修飾的靶點(diǎn)，以活性口袋的疏水變

3、化為契機(jī)，提出了對當(dāng)前藥物Oseltamivir的修飾和改進(jìn)的路線，利用分子對接（Docking）計算的結(jié)果，研究修飾后分子與靶點(diǎn)間的作用。計算結(jié)果表明，修飾分子的取代基很好地匹配了口袋固有的活性位點(diǎn)及變異位點(diǎn)，修飾的分子的抑制效果理論上要好于Osetamivir。 ㈡結(jié)合基于分子片段的藥物設(shè)計的新方向，提出了“基于分子片段的定量構(gòu)效關(guān)系”方法（FB-QSAR）。這個方法的本質(zhì)就是根據(jù)同族或同系列藥物分子的骨架，按照取代基的位置

4、，把分子分解成片段，再把分子片段的理化性質(zhì)與藥物的生物活性相關(guān)聯(lián)，建立預(yù)測模型。分子的生物活性通過由兩組系數(shù)表達(dá)的線性自由能方程與分子片段的物理化學(xué)性質(zhì)相聯(lián)系。其中一組系數(shù)是分子片段的物理化學(xué)性質(zhì)的權(quán)重因子，另外一組是分子片段的微環(huán)境的權(quán)重因子。與此同時，應(yīng)用迭代的雙最小二乘（IDLS）算法在訓(xùn)練集里交替和反復(fù)迭代，求解兩組系數(shù)。與傳統(tǒng)的2D-QSAR和Free-Wilson QSAR相比，F(xiàn)B-QSAR方法可以顯著的提高預(yù)測能力。以H