糖尿病性高血壓大鼠心肌壁內(nèi)小動脈的重構(gòu)及替米沙坦的作用.pdf

1、目的：本文研究糖尿病性高血壓大鼠(Diabetic SHR，DSHR)心肌壁內(nèi)小動脈(intramyocardial small arteries，IMSAs)重構(gòu)的特征及其細(xì)胞學(xué)機(jī)制，探討替米沙坦的干預(yù)作用。 方法：12周齡雄性SHR隨機(jī)分為高血壓組(SHR組)、糖尿病性高血壓大鼠組(DSHR組)，替米沙坦治療組(分為TelL、TelH兩個亞組，分別予替米沙坦0.5、5mg/kgd<'->灌胃)，另設(shè)年齡、性別配對的WKY大鼠

2、為對照組分為{WKY組和DiabeticWKY(DWKY)組}，每組n=10。DSHR組及DWKY組分別予STZ50mg/kg 一次腹腔注射造成糖尿病模型。實驗8周后行心臟彩超、測量血流動力學(xué)并終止實驗，心臟標(biāo)本經(jīng)HE、苦味酸一天狼猩紅染色(Sirus-red)，彈力纖維和膠原纖維雙重染色(P/VB法)，利用計算機(jī)輔助成像系統(tǒng)計算IMSAs的血管壁面積(WA)、血管腔面積(LA)和血管壁面積百分比(％WA)；測量和計算大鼠左室重量(LV

3、M)、左室重量指數(shù)(LVMI)；切片進(jìn)行α-SMA、Ⅲ型膠原免疫組化染色，并以心?、笮湍z原光密度與IMSAs血管壁面積百分比行相關(guān)分析；增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)免疫糾化染包槍測IMSAs血管壁細(xì)胞增殖、原位末端標(biāo)記法(TUNEL)檢測細(xì)胞凋亡，并計算增殖指數(shù)(PI)與凋亡指數(shù)(AI)的比值。 結(jié)果： 1．血糖： SHR與WKY的空腹血糖干預(yù)前后無明顯差別(P>0.05)，STZ注射后72h DSHR組和DWKY組分別高

4、于SHR組和WKY 組(P<0.01)，DSHR組和DWKY組無差異(P>0.05)。 2．血流動力學(xué)：SHR組平均動脈壓(MAP)、芹室收縮壓(LVSP)、芹室舒張末壓(LVEDP)及左心室內(nèi)壓最大上升速率(dp/dt<,max>)均明顯高于WKY組(P<0.01)：DWKY的MAP與WKY無差別，LVSP及dp/dt<,max> 明顯降低(P<0.01)，LVEDP 明顯升高(P<0.01)；DSHR組與SHR組、DWKY組

5、相比，MAP與SHR組比較無明顯差異而高于DWKY組，LVSP及dp/dt<,max> 明顯降低(P<0.01)，LVEDP明顯升高(P<0.01)。 3．血管壁面積及壁腔比值：SHR組H、DWKY組分別與WKY組比較，IMSAs的WA和％WA均明顯增高，LA均顯著減小(P<0.01)；DSHR組分別與SHR組、DWKY組比較，DSHR IMSAs的WA和％WA明顯增高，LA顯著減小(P<0.01)。 4．增殖指數(shù)(PI

6、)、凋亡指數(shù)(AJ)：SHR組、DWKY組中膜的PI與AI均高于WKY組(P<0.01)；而DSHR組1MSAs的PI與AI分別高于SHR組和DWKY組(P<0.1)。 5．IMSAs密度：SHR組、DWKY組的IMSAs密度低于WKY組(P<0.01)：DSHR組IMSAs密度明顯低于SHR組和DWKY組(P<0.01)。 6．心?、笮湍z原光密度(IOD)平均值：各組大鼠芹室心肌的的Ⅲ型膠原主要表達(dá)在血管壁周圍，SHR

7、組和DwKY組Ⅲ型膠原光密度(IOD)平均值均高于WKY組；DSHR組顯著高于SHR組與DWKY組(P<0.011。 7．心?、笮湍z原IOD值與IMSAs血管壁面積百分比呈顯著正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r為0.842(P<0.01）。 8．替米沙坦的干預(yù)作用：實驗結(jié)束時兩治療亞組的空腹血糖與DsHR組比較無明顯差異(P>0.05)：高劑量替米沙坦在顯著降低MAP的同時，改善了DSHR的LVSP、dp/dt<,max>，TelL組對

8、MAP無下降作用，除LVEDP外余參數(shù)與DSHR組比較無明顯差異，2亞組均降低了DSHR組的LVEDP(P<0.01)；與DSHR組比較，兩亞組的WA與％WA明顯減小，血管外徑10-70μm的LA明顯增大(P<0.01)，而外徑70-150μm的無明顯改變；與DSHR組比較，兩亞組的PI下降顯著而AI明顯升高(P<0.01)，目TelH組與TelL組差別明顯(P<0.01)；兩治療亞組的的IMSAs密度均高于DSHR組，Ⅲ型膠原IOD平

9、均值均低于DSHRN(P<0.01)。 結(jié)論： 1．SHR、DWKY和DSHR IMSAs都發(fā)生了明顯重構(gòu)，而DSHR重構(gòu)的程度比單一高血壓或高血糖因素明顯，其特點為血管壁中膜增厚、血管外膜Ⅲ型膠原表達(dá)的增多和IMSAs數(shù)量減少等。 2．血管壁中膜VSMC的增殖/凋亡失衡可能是DSHR和SHR、DWKY IMSAs的重要細(xì)胞學(xué)機(jī)制。 3.替米沙坦治療能明顯減輕DSHR的IMsAs重構(gòu)。其機(jī)制除與替米沙坦的