新硫色滿酮衍生物的抗腫瘤作用研究.pdf

1、硫色滿酮類化合物具有廣泛的生物活性，如抗炎、抗嘔吐和抗變態(tài)反應、抗血小板聚集抗精神病等，然而其抗腫瘤活性鮮有報道；目前本實驗室已對多種硫色滿酮衍生物進行抗腫瘤活性測定，發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤作用，并且有兩個新硫色滿酮衍生物已經(jīng)發(fā)表；開發(fā)具有較強抗腫瘤活性的硫色滿酮衍生物，對腫瘤的治療具有實際的意義。
　　本論文采用MTT法對河北大學藥學院河北省藥物質量分析控制重點實驗室合成的未見文獻報道的28種新型硫色滿酮衍生物的體外抗腫瘤活性進行了測定

2、，篩選出高效的抗腫瘤化合物。接著我們從細胞凋亡的機理等方面分析，對其中的(順)-3-(氯代亞甲基)-5-甲基-硫色滿-4-酮(CMTK)誘導腫瘤凋亡的作用機制進行了初步探索。
　　結果表明，16種化合物有抗癌活性，12種化合物對腫瘤細胞無抑制活性。其中5個化合物對11種腫瘤細胞 IC50值在4.1-70.59μmol·L?1，對正常細胞 IC50值44.78-89.77μmol·L?1；3個化合物對5種腫瘤細胞 IC50值在5.9

3、3-20.62μmol·L?1，對正常細胞 IC50值42.93-44.86μmol·L?1；3個化合物對7種腫瘤細胞的IC50值在37.78-141.12μmol·L?1；5個化合物對10種腫瘤細胞 IC50值在13.32-73.8μmol·L?1；與同濃度的順鉑(CDDP)相比，其抗腫瘤活性優(yōu)于順鉑。
　　我們選擇CMTK作為研究對象，對該藥物作用機制進行了初步研究。CMTK可明顯抑制MCF-7細胞增殖，與順鉑(cisplat

4、in, CDDP)相比，其抗腫瘤活性更明顯；生長曲線進一步說明CMTK抑制細胞增殖，其抑制作用呈時間-劑量依賴性；流式細胞儀檢測分析顯示，加藥12，24 h后可將細胞阻滯于G0/G1期(** P<0.05)；TUNEL法和流式細胞儀分析CMTK可誘導凋亡的結果基本一致；與藥物作用后，caspase-8和caspase-9的活性增高，并呈濃度劑量依賴性；ELISA法檢測DR3蛋白量和TNF-α細胞因子的量無變化，TNFR1和caspase