Ⅱ期胃癌患者預后影響因素研究及基于支持向量機原理構建預后分類模型.pdf

1、第1章154例Ⅱ期胃癌患者預后相關臨床及分子生物學指標分析
　　 [背景&目的]胃癌是最常見的消化道腫瘤之一，我國是胃癌高發(fā)國家。手術切除是胃癌患者獲得治愈的最主要方法，但術后復發(fā)轉移率高，導致胃癌總體治療效果差，5年生存率低。術后輔助治療能為胃癌患者帶來多大獲益說法不一，普遍認為進展期胃癌術后應接受輔助化療，但仍缺乏標準的治療方案，因此對胃癌患者根治術后進行預后評價、分類從而指導進一步的個體化治療就更加重要。關于胃癌預后相關臨

2、床或分子生物學因素的研究眾多，但除了經典的TNM分期被列入預后分類標準外，其余指標的預測價值均尚未認可。Ⅱ期胃癌在整體患者中約占20％，5年生存率在40％～71％之間，此類患者通過根治性手術和適當的術后治療有很大幾率可獲得完全治愈，但不能忽視仍有相當一部分人會早期死于腫瘤的復發(fā)或轉移。本研究旨在通過分析此類患者的臨床特征和分子生物學信息，尋找預后高危因素，從而為Ⅱ期胃癌患者預后分類及進一步治療提供參考依據。
　　 [方法]

3、>　　 選取1996年5月至2005年2月間在中山大學腫瘤防治中心確診為Ⅱ期胃癌的154名患者，均接受了根治性手術，術后有完整隨訪資料，隨訪截止時間為2010年1月30日。收集其臨床資料及術后石蠟標本。運用組織芯片法將患者腫瘤標本制作成芯片，通過免疫組化法檢測38種與腫瘤生長轉移各方面調控密切相關的分子指標在腫瘤組織中的表達情況，并結合患者臨床信息分析Ⅱ期胃癌患者預后高危因素。
　　 [結果]
　　 全組患者154人，

4、中位生存期65個月，累計1、3、5年生存率分別為85％、77％和68％。對全組病人性別、年齡、TNM分期、手術方式、淋巴結檢出個數、腫瘤大小、術后有無輔助化療等共20個臨床特征進行單因素分析，發(fā)現接受了D2淋巴結清掃術式的患者5年生存率為74.8％，明顯高于未接受D2清掃的51.2％(p=0.004)、術中發(fā)現腫瘤組織與周圍組織有粘連者5年生存率較差(42.1％vs71.6％，p=0.004)、術后接受了輔助化療的患者預后較未接受化療的

5、患者好，5年生存率分別為75.7％和61.2％(p=0.037)，輔助化療療程對患者5年生存有明顯影響(p=0.001)，化療不足3程為預后不良因素。其中腫瘤與周圍組織關系與輔助化療療程為獨立預后因素。對38種分子指標進行免疫組化評分，應用受試者工作特征曲線(receiveroperatorcharacteristiccurve，ROC曲線)界定免疫組化界限值，以此將各分子指標在腫瘤組織的表達劃分為高表達和低表達。單因素分析可見bFGF

6、，CD44v6，Cmyc，Ki67，Nm23，P16，P21wafl，SURVIVIN，TIMP1，TIMP2和VEGF與預后相關，代入COX比例風險模型進行多因素分析，CD44v6，P21wafl與SURVIVIN這3個指標為獨立預后因素，CD44v6高表達，P21wafl低表達及SURVIVIN高表達者預后不良。
　　 [結論]
　　 本中心Ⅱ期胃癌患者術后5年生存率為68％。單因素分析顯示患者未行D2淋巴結清掃術、

7、腫瘤與周圍組織粘連、術后未行輔助化療或輔助化療不足2程這4個臨床特征以及bFGF,CD44v6，Cmyc，Ki67，Nm23，P16，P21waf1，SURVIVIN，TIMP1，TIMP2和VEGF11個分子指標為Ⅱ期胃癌預后相關因素。多因素分析，腫瘤與周圍組織粘連、輔助化療療程不足3程、CD44v6高表達、P21wafl低表達和SURVIVIN高表達患者術后5年生存率較差，為獨立預后因素。
　　 第2章基于支持向量機原理構建

8、Ⅱ期胃癌患者預后分類模型
　　 [背景&目的]
　　 隨著基因及分子生物學技術的不斷發(fā)展，涉及調控腫瘤形成、生長、侵襲和轉移的相關基因及表達產物逐漸被發(fā)現并用于腫瘤的診斷、預后預測和治療評價。腫瘤的發(fā)生是多基因、多步驟、多階段的復雜的演變過程，單獨的指標不足以反映腫瘤的特質，只有聯合檢測多因素分析才能較好的實現對腫瘤生物學行為的分析和分類。但是，醫(yī)學數據的繁復、不完整和具有時間性等特點令傳統的統計學方法不能很好的解決這類

9、非線性問題。因此，要實現對腫瘤患者的預后分類就需要一個能解決上述問題的數學模型。數據挖掘(DataMining，DM)又稱數據庫中的知識發(fā)現(KnowledgeDiscoverinDatabase，KDD)，是目前人工智能和數據庫領域研究的熱點問題，即從數據庫的大量數據中揭示出隱含的、先前未知的并有潛在價值的信息的過程。支持向量機是數據挖掘中的一種新方法，能夠將向量映射到一個更高維的空間里，使這些非線性特征線性可分，在這個空間里建立有一

10、個最優(yōu)分類面，從而較好的解決了應用聯合指標對腫瘤患者預后分類的問題。本研究將運用支持向量機原理，基于臨床、分子生物學信息平臺，構建Ⅱ期胃癌患者的預后分類模型，從而更進一步的指導胃癌的個體化治療。
　　 [方法]
　　 應用中國科學院合肥物質科學研究院的SGIOnyx3900和SGIOrign3900兩組高性能計算服務器，輸入本研究中患者的20個臨床特征及38種分子指標數據，隨機抽取103例患者作為訓練集，利用Metla6

11、.5軟件編程，代入支持向量機訓練出Ⅱ期胃癌患者5年生存預測模型，并用此模型對剩余的51例患者(預測集)進行生存預測。
　　 [結果]
　　 初步建立的Ⅱ期胃癌預后模型中包括6個臨床特征：腫瘤與周圍組織粘連，大體分型，組織學類型，化療方案，化療療程，術前PLT以及18個分子指標：MMP7，MMP2，CA199，P16，Nm23，PTEN，TIMP1，TIMP2，P21wafl，CyclinE，SMAD4，MUC2，HER2

12、，CK20，P27，c-met，Ki67，MGMT。將驗證組51例病人代入此模型進行預測，分為高風險組16例vs.低風險組35例，高風險組1、3、5年總的累計生存率分別是44％、12％和12％，低風險組1、3、5年總的累計生存率分別是86％、80％和77％。敏感度為63.6％，特異度為93.1％，陽性預測價值為87.5％，陰性預測價值為77.1％，總的正確率為80.4％。
　　 [結論]
　　 數據挖掘中支持向量機原理，