正電子核素標(biāo)記分子探針的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究.pdf

1、研究內(nèi)容：一型生長抑素受體顯像劑68Ga-DOTATATE的合成及動物實驗研究目的研究金屬核素多功能模塊自動化及手工合成新型生長抑素類正電子藥物68Ga-1，4，7，10-四氮雜十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸-8-奧曲肽(68Ga-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr-8-octreotide，68

2、Ga-DOTA-TATE)的可行性，進(jìn)行系列臨床前研究，探索其生物學(xué)分布及腫瘤顯像特點。
　　方法：采用強(qiáng)陽離子交換(SCX)柱金屬核素多功能模塊自動化及手工方法合成68Ga-DOTA-TATE，并對產(chǎn)品注射液進(jìn)行質(zhì)量控制。取ICR小鼠30只，分為5組，分別于注射68Ga-DOTA-TATE后10、30、60、120和240min處死，取各臟器、稱質(zhì)量并測定放射性計數(shù)，計算放射性攝取值(％ID/g)，觀察生物學(xué)分布。觀察68Ga-

3、DOTA-TATE在正常小鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布及血藥清除動力學(xué)。對荷AR42J瘤小鼠注射68Ga-DOTA-TATE后行MicroPET顯像，觀察不同時間點荷瘤鼠體內(nèi)各臟器及腫瘤對68Ga-DOTA-TATE的攝取情況。依照中國藥典2010年版要求完成包括普通菌培養(yǎng)和內(nèi)毒素檢測等相關(guān)三批成品的自檢。
　　結(jié)果：金屬核素多功能模塊自動化與手工合成兩種方法均能順利合成68Ga-DOTA-TATE。產(chǎn)品均為無色澄明溶液，pH值為6.5±0

4、.1，放化純度均大于99％，且穩(wěn)定性好，室溫放置4h仍大于99％。自動化合成需時約30min，放化產(chǎn)率為51.8±3.2％（時間衰減校正）;手工合成需時約20min，標(biāo)記率大于99％。14天細(xì)菌培養(yǎng)及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查結(jié)果均符合規(guī)定。ICR小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布結(jié)果顯示，腎臟為藥物排泄器官具有常規(guī)攝取外，肝、脾、胰腺和腎上腺攝取較高，肌肉軟組織中攝取很低;血液中的放射性分布隨時間清除快，10min為4.41±0.81％ID/g，1h時僅為0.7

5、8±0.32％ID/g。荷AR42J瘤裸鼠MicroPET顯像結(jié)果顯示，腫瘤組織對68Ga-DOTA-TATE顯著高攝取，腫瘤與對側(cè)本底攝取比值分別為2.01±0.29(10min)、6.74±2.90(30min)和4.46±2.05(60min)。
　　結(jié)論：68Ga-DOTA-TATE合成工藝簡單、質(zhì)控合格、動物實驗結(jié)果良好，是一種有潛在應(yīng)用前景的新型生長抑素類特異性正電子顯像劑。
　　研究內(nèi)容：二新型生長抑素受體顯像

6、68Ga-DOTATATE PET/CT定位腫瘤骨軟化癥致病灶的臨床轉(zhuǎn)化研究
　　目的：腫瘤骨軟化癥（tumor-induced osteomalacia，TIO）是一種腫瘤引起，以高磷酸鹽尿癥、低磷血癥、維生素D代謝障礙及骨基質(zhì)礦化障礙為主要特征的疾病，臨床罕見，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道僅300余例。由于此類腫瘤可位于全身骨或軟組織內(nèi)，往往位置隱匿、生長緩慢，常規(guī)影像學(xué)方法往往很難發(fā)現(xiàn)，診斷極為困難。本研究首次利用新型生長抑素受體顯像

7、劑68Ga標(biāo)記的1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N,N'，N''，N'''-tetraaceticacid-D-Phe1,Tyr3-octreotate(68Ga-DOTATATE)通過PET/CT顯像檢測TIO致病灶，希望對病灶的檢出更靈敏，定位更精確，并將與99mTc-HYNIC-TOC SPECT顯像和18F-FDG PET/CT顯像進(jìn)行比較。
　　方法：對111例無骨骼疾病家族史的低血磷性骨軟

8、化癥患者行68Ga-DOTA-TATEPET/CT顯像，其中男性59例，女性52例，年齡42.2±12.3歲?；颊呔嬖诠峭?、多發(fā)性骨折和（或）肌無力癥等，病程均為1年以上并已行鈣劑、維生素D及磷酸鹽補(bǔ)充治療。患者靜脈注射111-148MBq(3-4 mCi)68Ga-DOTATATE，30～45分鐘后用西門子Biograph64 TrueV型PET/CT全身顯像，并于2周內(nèi)行99mTc-HYNIC-TOC奧曲肽SPECT顯像及18F-

9、FDG PET/CT顯像進(jìn)行比較。
　　結(jié)果：入組的111例患者中，68Ga-DOTA-TATE PET/CT檢出92例陽性(82.9％)，病灶分別位于顱底、下頜骨、胸壁、盆底、尾骨、股骨和足底等，大小為0.7-6.7(2.2±1.1)cm。與之對比，99mTc-HYNIC-TOC SPECT顯像檢出31例陽性(27.9％);18F-FDGPET/CT顯像檢出28例陽性(25.2％)。除4例惡性病例（ki67＞50％，并多發(fā)轉(zhuǎn)移）

10、18F-FDG PET/CT顯示高于68Ga-DOTA-TATE PET/CT外，其余均為68Ga-DOTATATEPET/CT（最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值SUVmax為11.4±8.6）顯示優(yōu)于18F-FDG（SUVmax為5.8±5.2， P＜0.05）。目前，92例68Ga-DOTATATE PET/CT陽性患者中，89例已行手術(shù)治療，87例病理證實為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤;1例牙源性纖維瘤，另一例手術(shù)切除的橈骨輕度68Ga-DOTATATE

11、攝取病灶(SUV1.3)被病理證實為骨折修復(fù)改變，而其恥骨的68Ga-TATE異常攝取增高病灶尚未手術(shù)切除。所有19例68Ga-DOTATATEPET/CT顯示陰性的患者均已證實為包括范可尼綜合征、藥物保守治療有效或其他原因所致骨軟化癥的真陰性。
　　結(jié)論：68Ga-DOTATATE PET/CT生長抑素受體顯像是一種能夠?qū)ふ叶ㄎ荒[瘤骨軟化(TIO)致病灶的精準(zhǔn)影像模式。對檢出TIO腫瘤灶，68Ga-DOTA-TATE PET/C

12、T顯像明顯優(yōu)于99mTc-HYNIC-TOC SPECT，除惡性TIO病灶外，亦優(yōu)于18F-FDG PET/CT。需注意骨折修復(fù)亦可能有輕度68Ga-DOTA-TATE攝取。
　　研究內(nèi)容：三18F-FDG PET/CT特征性顯示IgG4相關(guān)性疾病的前瞻性隊列臨床研究
　　目的：IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4-related disease，簡稱IgG4-RD），是最近幾年逐漸被認(rèn)識和命名提出的一類疾病，可累及全身多個器官或組

13、織，易與各系統(tǒng)或器官的惡性病變混淆，卻有著不同的預(yù)后及治療方法。我們設(shè)計了該項前瞻性隊列研究，展現(xiàn)18F-FDG PET/CT顯像在IgG4相關(guān)性疾病中的價值。
　　方法：研究入組了35名根據(jù)國際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)診斷為IgG4-RD患者，所有35名患者簽署知情同意書后行18F-FDG PET/CT顯像進(jìn)行基線評估，其中29名患者在激素治療2-4周后行第二次18F-FDG PET/CT顯像。
　　結(jié)果：全部35名患者被檢測出18F-F

14、DG PET/CT顯像異常高代謝灶，97.1％(34/35)的患者存在多器官受累。35名患者中，71.4％(25/35)病人被發(fā)現(xiàn)有相比PET/CT顯像之前常規(guī)檢測方法包括臨床體格檢查、超聲和CT在內(nèi)更多器官組織的累及。18F-FDG PET/CT顯像顯示了IgG4相關(guān)性疾病特異性的影像學(xué)特征和IgG4相關(guān)性疾病特征性的模式:胰腺和唾液腺彌漫性放射性攝取增高、腹膜后間隙和大血管壁斑塊性受累、不能以腫瘤轉(zhuǎn)移解釋的多器官組織受累。7名患者進(jìn)

15、行了18F-FDG PET/CT顯像輔助指導(dǎo)穿刺活檢，5名患者在18F-FDG PET/CT顯像指導(dǎo)下進(jìn)行了及時的泌尿系統(tǒng)梗阻的再通術(shù)。在2-4周的基于每天40至50毫克潑尼松的激素治療后，72.4％(21/29)的患者顯示完全緩解，另外8名患者表現(xiàn)出大于81.8％的18F-FDG攝取減低。
　　結(jié)論：18F-FDG PET/CT在IgG4相關(guān)性疾病受累臟器的評估、激素治療反應(yīng)的監(jiān)測、指導(dǎo)介入治療中具有重要作用，其特征性的影像模式

16、推薦進(jìn)入新的IgG4相關(guān)性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　研究內(nèi)容：四基于體內(nèi)標(biāo)記白蛋白的新型血池及淋巴PET顯像劑68Ga-NEB的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究
　　目的：合成新型體內(nèi)標(biāo)記內(nèi)源性白蛋白的分子探針正電子核素分子探針68Ga-1，4，7-triazacyclononane-N，N'，N”-truncated form of Evans blue(NEB)，驗證其藥代動力學(xué)，安全性，進(jìn)行劑量學(xué)評估，并第一次將其用于人類臨床轉(zhuǎn)化研究。<

17、br>　　方法：將頂端結(jié)構(gòu)修飾后的Evans blue通過環(huán)狀螯合劑1，4，7-triazacyclononane-N，N'，N”-triacetic acid(NOTA)連接形成的NOTA螯合物，通過正電子核素68Ga標(biāo)記合成68Ga-NEB。測定體外穩(wěn)定性，進(jìn)行體外生物分布實驗和劑量學(xué)評估。在BALB/c小鼠中進(jìn)行60min動態(tài)PET顯像，以評估在體內(nèi)藥物動力學(xué)。通過臨床試驗機(jī)構(gòu)倫理審查委員會批準(zhǔn)后，進(jìn)行健康志愿者試驗以評估其安全性

18、及內(nèi)照射劑量估算。
　　結(jié)果：68Ga-NEB的整個標(biāo)記過程耗時約30分鐘，放射化學(xué)純度大于95％。在生理鹽水和小鼠血清孵育120分鐘后，68Ga-NEB表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。靜脈注射后，68Ga-NEB形成與血清白蛋白穩(wěn)定結(jié)合。在BALB/C小鼠的60min動態(tài)PET采集中，注射后至整個觀察時間絕大部分68Ga-NEB的放射性被保留在血液循環(huán)，包括心臟，大血管和血液富集器官。用3-4mCi(121-148MBq)的注射劑量，健康志

19、愿者僅暴露于2.65 mSv，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國際放射性防護(hù)委員會20 mSv劑量的限值，5至90分鐘的動態(tài)顯像結(jié)果證明了68Ga-NEB在體內(nèi)良好的穩(wěn)定性和能夠長時間穩(wěn)定于血池。志愿者全身吸收劑量為0.0151±0.0001 mSv/MBq，有效劑量的0.0179±0.0003 mSv/MBq，示蹤劑被證明是安全的，且在健康的志愿者和患者沒有任何副作用或過敏。在小規(guī)模的臨床研究我們亦進(jìn)一步驗證NEB可作為PET血池顯影劑、 PET淋巴顯像劑的