正電子核素標(biāo)記分子探針的基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究.pdf

1、研究?jī)?nèi)容：一型生長(zhǎng)抑素受體顯像劑68Ga-DOTATATE的合成及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究目的研究金屬核素多功能模塊自動(dòng)化及手工合成新型生長(zhǎng)抑素類正電子藥物68Ga-1，4，7，10-四氮雜十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸-8-奧曲肽(68Ga-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr-8-octreotide，68

2、Ga-DOTA-TATE)的可行性，進(jìn)行系列臨床前研究，探索其生物學(xué)分布及腫瘤顯像特點(diǎn)。
　　方法：采用強(qiáng)陽(yáng)離子交換(SCX)柱金屬核素多功能模塊自動(dòng)化及手工方法合成68Ga-DOTA-TATE，并對(duì)產(chǎn)品注射液進(jìn)行質(zhì)量控制。取ICR小鼠30只，分為5組，分別于注射68Ga-DOTA-TATE后10、30、60、120和240min處死，取各臟器、稱質(zhì)量并測(cè)定放射性計(jì)數(shù)，計(jì)算放射性攝取值(％ID/g)，觀察生物學(xué)分布。觀察68Ga-

3、DOTA-TATE在正常小鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布及血藥清除動(dòng)力學(xué)。對(duì)荷AR42J瘤小鼠注射68Ga-DOTA-TATE后行MicroPET顯像，觀察不同時(shí)間點(diǎn)荷瘤鼠體內(nèi)各臟器及腫瘤對(duì)68Ga-DOTA-TATE的攝取情況。依照中國(guó)藥典2010年版要求完成包括普通菌培養(yǎng)和內(nèi)毒素檢測(cè)等相關(guān)三批成品的自檢。
　　結(jié)果：金屬核素多功能模塊自動(dòng)化與手工合成兩種方法均能順利合成68Ga-DOTA-TATE。產(chǎn)品均為無(wú)色澄明溶液，pH值為6.5±0

4、.1，放化純度均大于99％，且穩(wěn)定性好，室溫放置4h仍大于99％。自動(dòng)化合成需時(shí)約30min，放化產(chǎn)率為51.8±3.2％（時(shí)間衰減校正）;手工合成需時(shí)約20min，標(biāo)記率大于99％。14天細(xì)菌培養(yǎng)及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查結(jié)果均符合規(guī)定。ICR小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布結(jié)果顯示，腎臟為藥物排泄器官具有常規(guī)攝取外，肝、脾、胰腺和腎上腺攝取較高，肌肉軟組織中攝取很低;血液中的放射性分布隨時(shí)間清除快，10min為4.41±0.81％ID/g，1h時(shí)僅為0.7

5、8±0.32％ID/g。荷AR42J瘤裸鼠MicroPET顯像結(jié)果顯示，腫瘤組織對(duì)68Ga-DOTA-TATE顯著高攝取，腫瘤與對(duì)側(cè)本底攝取比值分別為2.01±0.29(10min)、6.74±2.90(30min)和4.46±2.05(60min)。
　　結(jié)論：68Ga-DOTA-TATE合成工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)控合格、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好，是一種有潛在應(yīng)用前景的新型生長(zhǎng)抑素類特異性正電子顯像劑。
　　研究?jī)?nèi)容：二新型生長(zhǎng)抑素受體顯像

6、68Ga-DOTATATE PET/CT定位腫瘤骨軟化癥致病灶的臨床轉(zhuǎn)化研究
　　目的：腫瘤骨軟化癥（tumor-induced osteomalacia，TIO）是一種腫瘤引起，以高磷酸鹽尿癥、低磷血癥、維生素D代謝障礙及骨基質(zhì)礦化障礙為主要特征的疾病，臨床罕見(jiàn)，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道僅300余例。由于此類腫瘤可位于全身骨或軟組織內(nèi)，往往位置隱匿、生長(zhǎng)緩慢，常規(guī)影像學(xué)方法往往很難發(fā)現(xiàn)，診斷極為困難。本研究首次利用新型生長(zhǎng)抑素受體顯像

7、劑68Ga標(biāo)記的1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N,N'，N''，N'''-tetraaceticacid-D-Phe1,Tyr3-octreotate(68Ga-DOTATATE)通過(guò)PET/CT顯像檢測(cè)TIO致病灶，希望對(duì)病灶的檢出更靈敏，定位更精確，并將與99mTc-HYNIC-TOC SPECT顯像和18F-FDG PET/CT顯像進(jìn)行比較。
　　方法：對(duì)111例無(wú)骨骼疾病家族史的低血磷性骨軟

8、化癥患者行68Ga-DOTA-TATEPET/CT顯像，其中男性59例，女性52例，年齡42.2±12.3歲?；颊呔嬖诠峭础⒍喟l(fā)性骨折和（或）肌無(wú)力癥等，病程均為1年以上并已行鈣劑、維生素D及磷酸鹽補(bǔ)充治療。患者靜脈注射111-148MBq(3-4 mCi)68Ga-DOTATATE，30～45分鐘后用西門(mén)子Biograph64 TrueV型PET/CT全身顯像，并于2周內(nèi)行99mTc-HYNIC-TOC奧曲肽SPECT顯像及18F-

9、FDG PET/CT顯像進(jìn)行比較。
　　結(jié)果：入組的111例患者中，68Ga-DOTA-TATE PET/CT檢出92例陽(yáng)性(82.9％)，病灶分別位于顱底、下頜骨、胸壁、盆底、尾骨、股骨和足底等，大小為0.7-6.7(2.2±1.1)cm。與之對(duì)比，99mTc-HYNIC-TOC SPECT顯像檢出31例陽(yáng)性(27.9％);18F-FDGPET/CT顯像檢出28例陽(yáng)性(25.2％)。除4例惡性病例（ki67＞50％，并多發(fā)轉(zhuǎn)移）

10、18F-FDG PET/CT顯示高于68Ga-DOTA-TATE PET/CT外，其余均為68Ga-DOTATATEPET/CT（最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值SUVmax為11.4±8.6）顯示優(yōu)于18F-FDG（SUVmax為5.8±5.2， P＜0.05）。目前，92例68Ga-DOTATATE PET/CT陽(yáng)性患者中，89例已行手術(shù)治療，87例病理證實(shí)為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤;1例牙源性纖維瘤，另一例手術(shù)切除的橈骨輕度68Ga-DOTATATE

11、攝取病灶(SUV1.3)被病理證實(shí)為骨折修復(fù)改變，而其恥骨的68Ga-TATE異常攝取增高病灶尚未手術(shù)切除。所有19例68Ga-DOTATATEPET/CT顯示陰性的患者均已證實(shí)為包括范可尼綜合征、藥物保守治療有效或其他原因所致骨軟化癥的真陰性。
　　結(jié)論：68Ga-DOTATATE PET/CT生長(zhǎng)抑素受體顯像是一種能夠?qū)ふ叶ㄎ荒[瘤骨軟化(TIO)致病灶的精準(zhǔn)影像模式。對(duì)檢出TIO腫瘤灶，68Ga-DOTA-TATE PET/C

12、T顯像明顯優(yōu)于99mTc-HYNIC-TOC SPECT，除惡性TIO病灶外，亦優(yōu)于18F-FDG PET/CT。需注意骨折修復(fù)亦可能有輕度68Ga-DOTA-TATE攝取。
　　研究?jī)?nèi)容：三18F-FDG PET/CT特征性顯示IgG4相關(guān)性疾病的前瞻性隊(duì)列臨床研究
　　目的：IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-related disease，簡(jiǎn)稱IgG4-RD），是最近幾年逐漸被認(rèn)識(shí)和命名提出的一類疾病，可累及全身多個(gè)器官或組

13、織，易與各系統(tǒng)或器官的惡性病變混淆，卻有著不同的預(yù)后及治療方法。我們?cè)O(shè)計(jì)了該項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，展現(xiàn)18F-FDG PET/CT顯像在IgG4相關(guān)性疾病中的價(jià)值。
　　方法：研究入組了35名根據(jù)國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)診斷為IgG4-RD患者，所有35名患者簽署知情同意書(shū)后行18F-FDG PET/CT顯像進(jìn)行基線評(píng)估，其中29名患者在激素治療2-4周后行第二次18F-FDG PET/CT顯像。
　　結(jié)果：全部35名患者被檢測(cè)出18F-F

14、DG PET/CT顯像異常高代謝灶，97.1％(34/35)的患者存在多器官受累。35名患者中，71.4％(25/35)病人被發(fā)現(xiàn)有相比PET/CT顯像之前常規(guī)檢測(cè)方法包括臨床體格檢查、超聲和CT在內(nèi)更多器官組織的累及。18F-FDG PET/CT顯像顯示了IgG4相關(guān)性疾病特異性的影像學(xué)特征和IgG4相關(guān)性疾病特征性的模式:胰腺和唾液腺?gòu)浡苑派湫詳z取增高、腹膜后間隙和大血管壁斑塊性受累、不能以腫瘤轉(zhuǎn)移解釋的多器官組織受累。7名患者進(jìn)

15、行了18F-FDG PET/CT顯像輔助指導(dǎo)穿刺活檢，5名患者在18F-FDG PET/CT顯像指導(dǎo)下進(jìn)行了及時(shí)的泌尿系統(tǒng)梗阻的再通術(shù)。在2-4周的基于每天40至50毫克潑尼松的激素治療后，72.4％(21/29)的患者顯示完全緩解，另外8名患者表現(xiàn)出大于81.8％的18F-FDG攝取減低。
　　結(jié)論：18F-FDG PET/CT在IgG4相關(guān)性疾病受累臟器的評(píng)估、激素治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、指導(dǎo)介入治療中具有重要作用，其特征性的影像模式

16、推薦進(jìn)入新的IgG4相關(guān)性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　研究?jī)?nèi)容：四基于體內(nèi)標(biāo)記白蛋白的新型血池及淋巴PET顯像劑68Ga-NEB的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究
　　目的：合成新型體內(nèi)標(biāo)記內(nèi)源性白蛋白的分子探針正電子核素分子探針68Ga-1，4，7-triazacyclononane-N，N'，N”-truncated form of Evans blue(NEB)，驗(yàn)證其藥代動(dòng)力學(xué)，安全性，進(jìn)行劑量學(xué)評(píng)估，并第一次將其用于人類臨床轉(zhuǎn)化研究。<

17、br>　　方法：將頂端結(jié)構(gòu)修飾后的Evans blue通過(guò)環(huán)狀螯合劑1，4，7-triazacyclononane-N，N'，N”-triacetic acid(NOTA)連接形成的NOTA螯合物，通過(guò)正電子核素68Ga標(biāo)記合成68Ga-NEB。測(cè)定體外穩(wěn)定性，進(jìn)行體外生物分布實(shí)驗(yàn)和劑量學(xué)評(píng)估。在BALB/c小鼠中進(jìn)行60min動(dòng)態(tài)PET顯像，以評(píng)估在體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)。通過(guò)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)后，進(jìn)行健康志愿者試驗(yàn)以評(píng)估其安全性

18、及內(nèi)照射劑量估算。
　　結(jié)果：68Ga-NEB的整個(gè)標(biāo)記過(guò)程耗時(shí)約30分鐘，放射化學(xué)純度大于95％。在生理鹽水和小鼠血清孵育120分鐘后，68Ga-NEB表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。靜脈注射后，68Ga-NEB形成與血清白蛋白穩(wěn)定結(jié)合。在BALB/C小鼠的60min動(dòng)態(tài)PET采集中，注射后至整個(gè)觀察時(shí)間絕大部分68Ga-NEB的放射性被保留在血液循環(huán)，包括心臟，大血管和血液富集器官。用3-4mCi(121-148MBq)的注射劑量，健康志

19、愿者僅暴露于2.65 mSv，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)際放射性防護(hù)委員會(huì)20 mSv劑量的限值，5至90分鐘的動(dòng)態(tài)顯像結(jié)果證明了68Ga-NEB在體內(nèi)良好的穩(wěn)定性和能夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定于血池。志愿者全身吸收劑量為0.0151±0.0001 mSv/MBq，有效劑量的0.0179±0.0003 mSv/MBq，示蹤劑被證明是安全的，且在健康的志愿者和患者沒(méi)有任何副作用或過(guò)敏。在小規(guī)模的臨床研究我們亦進(jìn)一步驗(yàn)證NEB可作為PET血池顯影劑、 PET淋巴顯像劑的