幾種萜類天然產(chǎn)物及抗高血壓藥物的合成研究.pdf

1、本論文工作以萜類天然產(chǎn)物的全合成為主要研究對象．發(fā)展了烯烴復(fù)分解環(huán)化反應(yīng)在具有生理活性的螺環(huán)丁內(nèi)酯類化合物合成中的應(yīng)用，完成了一種螺環(huán)丁內(nèi)酯天然產(chǎn)物的不對稱合成．對開鏈二萜天然產(chǎn)物及一種天然倍半萜內(nèi)酯的合成進(jìn)行了研究．另外，對抗高血壓藥物一坎地沙坦及坎地沙坦酯的避專利路線進(jìn)行了研究．全文共包括以下五個部分： 一．Andirolactone兩個對映異構(gòu)體的首次不對稱合成 我們將烯烴復(fù)分解環(huán)化反應(yīng)(RCM)應(yīng)用于具有生理活性

2、的螺環(huán)丁內(nèi)酯天然產(chǎn)物的合成中，首次完成了Andirolactone兩個對映異構(gòu)體的不對稱合成．分別以(S)-(-)-環(huán)氧檸檬烯和(R)-(+)-檸檬烯為起始原料，經(jīng)過五步和六步反應(yīng)，首次完成了(+)及(-)-Andirolactone的不對稱合成．關(guān)鍵步驟是環(huán)氧檸檬烯的拆分，底物誘導(dǎo)的不對稱烯丙位氧化以及在催化量的路易斯酸存在下的烯烴復(fù)分解環(huán)化反應(yīng)．為該類化合物的合成提供了一條新路線． 二．9-Hydroxygeneranyll

3、inalool的首次不對稱合成及其絕對構(gòu)型的確定 以香葉醇為起始原料，經(jīng)過十一步反應(yīng)首次完成了開鏈二萜天然產(chǎn)物9-Hydroxygeneranyllinalool的不對稱合成．其關(guān)鍵步驟是 1，3-二噻烷與烯丙基氯化物的區(qū)域選擇性烷基化反應(yīng)，Shaxpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)，2,3-碘代環(huán)氧重排反應(yīng)和以 TADDOL (2，2-二甲基-α，α，α’，α’-四苯基二氧戊環(huán)-4,5-二甲醇)為手性輔助試劑的不對稱還原反應(yīng)．為了確定

4、天然的9-Hydroxygeneranyllinalool的絕對構(gòu)型，我們分別以(+)-TADDOL 和(-)-TADDOL 為手性輔助試劑，合成了C-9位的兩個差向異構(gòu)體．通過比較天然產(chǎn)物和合成化合物的比旋光值，我們確定天然產(chǎn)物的絕對構(gòu)型為(3S，9R)．合成中間體3經(jīng)一步反應(yīng)可以方便的轉(zhuǎn)化為具有生物活性的開鏈二萜天然產(chǎn)物Crinitol． 三．6-Oxodendrolasinolide的首次全合成 以香葉醇和異戊烯醇

5、為起始原料，經(jīng)過十二步反應(yīng)，以5.6％的總收率完成了一種罕見的具有法呢基骨架的倍半萜內(nèi)酯天然產(chǎn)物6-Oxodendrolasinolide的首次全合成．關(guān)鍵反應(yīng)是1，3-二噻烷與烯丙基氯化物的區(qū)域選擇性烷基化反應(yīng)和Corey氧化內(nèi)酯化反應(yīng)． 四．抗高血壓藥物的合成研究 1．分別以2-氨基-3-硝基甲苯和鄰氨基甲苯為起始原料，經(jīng)七步和十步反應(yīng)完成了坎地沙坦的全合成．關(guān)鍵步驟是利用Meerwein試劑(三乙氧基四氟化硼)進(jìn)行

6、的 O-烷基化反應(yīng)．其所有中間體在坎地沙坦的合成中屬首次出現(xiàn)． 2．以3-硝基鄰苯二甲酸為起始原料完成了坎地沙坦酯的全合成．該合成策略是將目標(biāo)分子從聯(lián)苯四氮唑的兩個苯環(huán)中間切斷，最后以Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟來實(shí)現(xiàn)的．值得一提的是，路線中所涉及的絕大多數(shù)化合物為新化合物，有效地避開了專利路線．另外，我們還研究了用二氯二(三苯基磷)鎳催化體系催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)和格氏試劑與鹵代苯在錳、鐵催化下的偶聯(lián)反應(yīng)． 五．

7、烯烴復(fù)分解環(huán)化反應(yīng)(RCM)研究進(jìn)展及其在螺環(huán)化合物合成中的應(yīng)用(綜述) 近年來，烯烴復(fù)分解反應(yīng)作為通用的構(gòu)筑碳碳鍵的方法吸引了廣泛的注意．綜述了近年來烯烴復(fù)分解環(huán)化反應(yīng)及其催化劑的研究進(jìn)展，對RCM反應(yīng)廣泛使用的金屬鉬催化劑和金屬釕催化劑的官能團(tuán)適應(yīng)性進(jìn)行了概述．討論了烯烴復(fù)分解環(huán)化反應(yīng)在構(gòu)筑螺環(huán)及其在螺環(huán)天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用． 本論文主要完成了三種萜類天然產(chǎn)物的首次合成，其中兩種為不對稱合成．確定了一種天然產(chǎn)物的絕對