EphB4基因沉默對K562耐藥細(xì)胞株基因表達(dá)譜影響的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級碩士學(xué)位論文EphB4基因沉默對K562耐藥細(xì)胞株基因表達(dá)譜影響的研究StudyofgeneexpressionprofileofK562cellswithImtinibresistancqeafterEphB42filenceatinaph4enesilencee2課題來源：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(30973421)專業(yè)名稱內(nèi)科學(xué)(血液病學(xué))學(xué)位申請人駱許靜指導(dǎo)教師劉曉力教授主任醫(yī)師答辯委員會主席答辯委員會成員

2、李揚(yáng)秋教授譚獲教授孟凡義教授孫竟教授平寶紅教授論文評閱人李娟教授馮茹教授2012年5月3日廣州摘要B兩個亞型，其配體為ephrinA及EphrinB，均表達(dá)于胞膜，位于不同細(xì)胞表面的受配體結(jié)合后，同時發(fā)生酪氨酸磷酸化，介導(dǎo)雙向信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與多條信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)，是維持骨髓內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的的主要調(diào)節(jié)分子。Eph受體與惡性腫瘤的關(guān)系成為近年來的研究熱點(diǎn)，其與腫瘤微環(huán)境的基質(zhì)細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞耐藥性增加，是介導(dǎo)粘附耐藥的重要調(diào)節(jié)因子[41

3、?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Eph在多種腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥【5】，具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚，但已有學(xué)者將其作為腫瘤生物治療的靶點(diǎn)，達(dá)到抑制新生血管形成和腫瘤生長的目的【61。EphB4是研究較為詳盡的一個分子，其特異性配體是ephrinB2，可以影響血管生成、細(xì)胞遷移、軸突導(dǎo)向以及骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)等信號。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其與多種腫瘤(乳腺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌)的發(fā)生發(fā)展相關(guān)【7—01，且對腫瘤的影響具有雙重性。多

4、數(shù)研究提示EphB4高表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移，下調(diào)其表達(dá)后則抑制腫瘤細(xì)胞生長，增強(qiáng)對藥物的敏感性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。但在另一些腫瘤中亦可扮演抑癌基因的角色【111。產(chǎn)生這種分歧的原因尚不清楚，可能與腫瘤類型不同，涉及信號通路不同有關(guān)，故而有必要深入探討EphB4在腫瘤當(dāng)中作用的機(jī)制。EphB4在血液腫瘤中研究較少，MomokoSuzuki等報(bào)導(dǎo)EphB4與Ph染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的耐藥相關(guān)【12】。目前多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為EphB4

5、主要從兩方面參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及耐藥：1、調(diào)控腫瘤細(xì)胞本身的細(xì)胞生物學(xué)行為，EphB4過表達(dá)與細(xì)胞粘附能力密切相關(guān)，而細(xì)胞之間粘附力改變是骨髓基質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)耐藥的分子學(xué)基礎(chǔ)；2、通過影響腫瘤血管的生成影響腫瘤的生長。而我們課題組前期研究發(fā)現(xiàn)EphB4在對阿霉素耐藥性較高的髓系白血病細(xì)胞株(K562、HL60／ADM、KGla)中在mRNA及蛋白水平均呈現(xiàn)不同程度的高表達(dá)，因此我們推測EphB4可能與髓系白血病的耐藥密切相關(guān)，以慢性髓系白血